雙靶向新輔助藥物聯(lián)合不同化療治療HER-2 陽性乳腺癌臨床療效比較*

陳方紅，高 東，張平宇，周 杰，黃 亮△

（1. 四川省涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院，四川 西昌 615000； 2. 四川省腫瘤醫(yī)院·電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，四川 成都 610000）

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進步，乳腺癌的治療策略也在不斷改進。人類表皮生長因子受體- 2（HER - 2）陽性乳腺癌為乳腺癌的一個亞型，其特征是HER-2蛋白在腫瘤細(xì)胞表面過表達，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖［1-2］。近年來，雙靶向新輔助藥物的引入為HER-2陽性乳腺癌的治療帶來新希望。這些藥物不僅可針對HER-2蛋白靶向治療，還能通過不同機制干擾腫瘤細(xì)胞的生長和擴散，從而提高療效［3-4］。化學(xué)藥物治療（簡稱化療）仍是乳腺癌的重要治療手段，尤其是在新輔助治療階段。化療雖可通過殺滅腫瘤細(xì)胞抑制腫瘤生長，但可能伴惡心、嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)，甚至可能引發(fā)心臟毒性等嚴(yán)重問題［5-7］。因此，如何在提高抗腫瘤療效的同時減輕毒副作用已成為當(dāng)前研究的熱點。本研究旨在探討雙靶向新輔助藥物聯(lián)合不同化療方案治療HER-2陽性乳腺癌的療效，以期為HER-2陽性乳腺癌患者的個體化治療提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理檢查確診為HER - 2 陽性乳腺癌；女性；年齡≥18 歲；接受乳腺癌新輔助化療；無自身免疫性疾病或類固醇藥物治療史；對本研究中擬用藥物無過敏史。本研究經(jīng)涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：20181125-1）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心力衰竭或心肌梗死等心臟疾病；合并其他惡性腫瘤；妊娠期；精神狀態(tài)異常。

病例選擇與分組：選取四川省涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院2019年1月至2022年12月收治的HER-2陽性乳腺癌患者110 例，按治療方案的不同分為TcbHP組和AC-THP 組，各55 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=55）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n = 55）

1.2 方法

TcbHP組患者予注射用曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180073，規(guī)格為每瓶440 mg），首次劑量為8 mg/ kg，之后降至6 mg/ kg；帕妥珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，進口藥品注冊證號S20180029，規(guī)格為每瓶420 mg），首次劑量為840 mg，之后降至420 mg。予多西他賽注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031244，規(guī)格為每支0.5 mL∶20 mg），獨立使用時劑量為100 mg/ m2，與其他藥物聯(lián)用時為75 mg/ m2；或紫杉醇注射液（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053001，規(guī)格為每支5 mL∶30 mg），每次135～175 mg/ m2。卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020181，規(guī)格為每支10 mL∶50 mg）5～6 mg/（mL·min）。均靜脈滴注，以21 d 為1 個周期，共治療6個周期。

AC - THP 組患者予注射用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗注射液（劑量同TcbHP組）。均靜脈滴注，以21 d為1個周期，治療4個周期。再予注射用鹽酸吡柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930105，規(guī)格為每瓶10 mg）40～50 mg/m2；注射用表柔比星（山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123260，規(guī)格為每瓶10 mg）100 mg/m2；注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格為每瓶0.2 g）600 mg/m2。均靜脈滴注，以21 d為1個周期，治療4個周期。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：檢測患者血清糖類抗原（CA19 - 9，CA125，CA153）及癌胚抗原（CEA）等腫瘤標(biāo)志物水平，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），以及血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、氨基末端腦鈉肽前體（NT - proBNP）和血清肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）等心肌損傷標(biāo)志物水平。

療效判定：統(tǒng)計患者的病理完全緩解情況，即新輔助治療后乳腺原發(fā)病灶無浸潤性癌（可允許存在導(dǎo)管原位癌）且區(qū)域淋巴結(jié)陰性。

安全性：觀察治療期間患者白細(xì)胞減少，血小板減少，惡心、嘔吐，腹瀉，口腔黏膜炎，脫發(fā)，心臟毒性，手足綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表4。TcbHP 組患者病理完全緩解率為61.81%，稍高于AC -THP 組的50.90%（P> 0.05）。TcbHP組未出現(xiàn)心臟毒性。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，n=55）Tab.2 Comparison of serum tumor marker levels between the two groups（±s，n = 55）

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，n=55）Tab.2 Comparison of serum tumor marker levels between the two groups（±s，n = 55）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.2 - 3）.

組別AC-THP組TcbHP組t值P值CA19-9（U/mL）治療前59.42±5.02 59.36±4.93 0.06 0.95治療后47.26±3.24*15.38±2.67*56.31 0.00 CA125（U/mL）治療前84.32±8.56 84.26±8.49 0.04 0.97治療后56.11±5.34*37.82±4.35*19.69 0.00 CA153（U/mL）治療前68.32±5.89 68.17±6.24 0.13 0.90治療后47.98±4.68*33.15±4.06*17.75 0.00 CEA（ng/mL）治療前15.39±2.49 15.31±2.46 0.17 0.87治療后8.98±1.13*4.77±0.79*22.65 0.00

表3 兩組患者LVEF及血清心肌損傷標(biāo)志物水平比較（±s，n=55）Tab.3 Comparison of LVEF and serum myocardial - injury marker levels between the two groups（±s，n = 55）

表3 兩組患者LVEF及血清心肌損傷標(biāo)志物水平比較（±s，n=55）Tab.3 Comparison of LVEF and serum myocardial - injury marker levels between the two groups（±s，n = 55）

組別AC-THP組TcbHP組t值P值LVEF（%）治療前67.53±4.31 67.48±4.33 0.06 0.95治療后56.28±6.02*66.16±5.13 9.26 0.00 cTnI（μg/L）治療前0.083±0.013 0.085±0.012 0.84 0.41治療后0.290±0.025*0.091±0.015 49.60 0.00 CK-MB（U/L）治療前16.98±1.24 17.26±1.31 1.15 0.26治療后38.51±1.67*17.86±1.42 69.86 0.00 NT-proBNP（pg/L）治療前94.92±20.94 93.78±21.43 0.28 0.78治療后217.95±41.56*94.56±20.33 19.78 0.031

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=55］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 55］

3 討論

本研究結(jié)果顯示，2 種治療方案對HER-2 陽性乳腺癌的療效與文獻［8 - 9］結(jié)果類似。TcbHP 組的療效稍優(yōu)于AC-THP組，可能原因如下。

微管為細(xì)胞骨架的重要組成部分，參與細(xì)胞分裂過程。紫衫類藥物（多西他賽和紫衫醇）通過穩(wěn)定微管阻止其在細(xì)胞分裂中動態(tài)聚合和解聚，從而抑制癌細(xì)胞的分裂和增殖。并導(dǎo)致癌細(xì)胞進入細(xì)胞周期的停滯期，從而增加其對輻射和其他化療藥物的敏感性［10-11］。而卡鉑能與DNA 相互作用對其造成損傷，干擾癌細(xì)胞的DNA 復(fù)制和修復(fù)。紫衫醇與之聯(lián)用可能協(xié)同抑制了其對癌細(xì)胞的增殖與分化［12-13］。治療后，兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯下降，且TcbHP組低于AC - THP 組。這些指標(biāo)水平在HER - 2 陽性乳腺癌患者中的變化主要與細(xì)胞的過度增殖與分化相關(guān)［14］，這種細(xì)胞增殖和分化可能導(dǎo)致糖類抗原（如CA19 - 9，CA125，CA153）及其他蛋白質(zhì)（如CEA）的釋放增加［15-16］。證明TcbHP 方案抑制細(xì)胞異常增殖分化的效果較AC-THP 方案更佳，且未見更多的正常細(xì)胞損傷和毒副作用。

兩組治療后均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，其中白細(xì)胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎及脫發(fā)發(fā)生率組間無顯著差異，而AC-THP組惡心、嘔吐，腹瀉，心臟毒性及手足綜合征發(fā)生率及嚴(yán)重程度均顯著高于TcbHP組。其中，TcbHP 組未出現(xiàn)心臟毒性，而AC - THP 組出現(xiàn)6例1-2級心臟毒性。可能因為TcbHP組用藥相較ACTHP組對心肌細(xì)胞的損傷和副作用更小［17-18］。TcbHP組患者治療后的LVEF，cTnI，CK-MB，NT-proBNP 水平均無顯著變化，AC - THP 組患者的LVEF 顯著低于TcbHP 組，cTnI，CK - MB，NT - proBNP 水平均顯著高于TcbHP 組。LVEF 為評估心臟泵血功能的關(guān)鍵指標(biāo)之一，LVEF 下降可能表明心臟的泵血功能受到影響。而血清cTnI，CK-MB，NT-proBNP 為評估心肌功能和心臟健康的重要生物標(biāo)志物。cTnI和CK-MB均為心肌損傷的標(biāo)志物，在心肌細(xì)胞受損時釋放入血，其水平的變化可反映心肌損傷程度，尤其在心肌梗死的診斷中具有關(guān)鍵作用。NT - proBNP 則是心力衰竭的標(biāo)志物，在心臟擴張和負(fù)荷增加時被釋放，以幫助減輕體液潴留和心臟負(fù)荷，其水平升高提示發(fā)生了心力衰竭［19］。以上結(jié)果均證實，相較TcbHP方案，AC-THP 方案會對心功能造成更多的負(fù)面影響。但本研究中樣本量較少，且相對單一，后續(xù)仍需更多實驗性研究以證實不同化療方案聯(lián)合雙靶向新輔助藥物治療HER-2陽性乳腺癌的療效，以及對腫瘤標(biāo)志物、心臟毒性的影響。

綜上所述，TcbHP 方案治療HER-2 陽性乳腺癌的療效與AC-THP 方案相當(dāng)，但前者降低腫瘤標(biāo)志物生成的作用更明顯，且心臟毒性風(fēng)險相對更低。