普伐他汀在子前期防治中的研究進展

楊文珺(綜述)　程蔚蔚(審校)

(上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院產科　上海　200030)

楊文珺(綜述)程蔚蔚△(審校)

(上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院產科上海200030)

【摘要】子前期是妊娠期嚴重的并發癥,其臨床表現為高血壓及蛋白尿出現,會嚴重影響母嬰健康。普伐他汀作為降脂藥物,近年來被發現能夠改善子前期的相關癥狀。本文對國內外學者近年來對普伐他汀在子前期中的防治作用研究作一綜述。

【關鍵詞】子前期;普伐他汀;血管生成

PE發病機制

PE表現為孕20周后出現的高血壓及蛋白尿,會造成內皮功能受損和一定程度的器官功能損害。嚴重者表現為血壓持續升高、神經系統癥狀、血小板減少,最終發展為子,危及生命。其病因復雜,至今仍無定論,但目前所公認的原因大致可總結為以下幾點。

滋養細胞浸潤能力異常正常胎盤的形成是通過絨毛外滋養細胞和血管內滋養細胞于孕10周起沿螺旋小動脈逆行浸潤,逐漸取代血管內皮。這種“血管重鑄”現象[2]能夠使血管腔擴大,阻力下降,血流量明顯增加,使得胎盤供血充分。而PE患者的“血管重鑄”現象僅見于蛻膜間,引起管腔狹窄,進而導致胎盤血流減少。胎盤的缺血缺氧則進一步促使胎盤釋放因子,引起炎性反應。

血管生成失衡Young等[3]發現,在PE發生的前幾周,人體內的可溶性血管內皮生長因子受體1(soluble Fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1)和可溶性內皮因子(soluble endoglin,sEng)就會有明顯上升。sFlt-1和sEng是抗血管生成因子,而循環中的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和胎盤生長因子(placental growth factor,PIGF)會拮抗體內的抗血管生成因子。在動物模型中,抗血管生成因子的過表達會導致PE樣表型的發生。血管生成失衡最終會導致母體內皮功能紊亂。而上述“血管重鑄”現象也可能與血管生成失衡相關。

母胎界面的免疫失衡正常妊娠的婦女對胎兒的細胞免疫表現為低應答,因而常被認為是同種異體移植。PE患者血液循環中的自然殺傷(natural killer,NK)細胞、中性粒細胞以及白細胞介素(interleukin,IL)2、6、12及腫瘤壞死因子(tumor Necrosis Factor,TNF)-α等較正常孕婦均有所增加,而人類白細胞抗原G(human leukocyte antigen-G,HLA-G)則表達下降和缺失[4]。另外,在PE患者中血紅素加氧酶1,(heme oxygenase-1,HO-1)/CO通路表達受到抑制[5],而HO-1能夠抗炎并保護細胞。這一系列的免疫失衡會使得內皮細胞受損,最終導致不良妊娠結局。

氧化應激和血管內皮細胞受損胎盤釋放的因子會促使脂質過氧化物的反應性氧和自由基增多,進而形成強毒性的自由基,損傷血管內皮細胞、影響一氧化氮合成,并干擾前列腺素的合成。自由基抑制前列腺素合酶,血管舒張因子前列環素(prostacyclin,PGI2)分泌減少,血小板分泌的血栓素A2(thrombinxone-A2,TXA2)增加,致PGI2/TXA2比例下降、血管緊張素-2敏感性增高,使得全身血管痙攣,出現高血壓、尿蛋白等臨床表現,同時會造成全身多臟器損傷。

脂質代謝異常PE患者存在血脂異常,其血漿中的三酰甘油和游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)濃度高于平均正常水平。而作為有血管保護作用的高密度脂蛋白-膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)在PE患者中往往是下降的。孕早期發生的脂質代謝的紊亂會使得母體血管內皮功能失調,這與動脈粥樣硬化疾病的發生是相似的。由于HDL水平下降導致血管緊張素敏感性增加,進而發生高血壓;LDL水平升高導致母體發生動脈粥樣硬化,損害內皮細胞;血脂異常,導致母體脂質過氧化物產生自由基,致血管痙攣,內皮細胞進一步受損。

Clausen等[6]發現,高三酰甘油血癥出現的時間越早,則發生早發型PE的風險越高,而對晚發型PE的發生無影響。這就意味著早發型PE和晚發型PE的病理學依據可能是不同的,同時也印證了PE發病機制的多樣性。

PE與心血管疾病的相似性雖然PE是妊娠期婦女特有的疾病,但是其在病理生理及危險因素上與心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)存在很多相似之處[7]。其中,內皮細胞功能障礙以及炎性反應在動脈粥樣硬化患者和PE患者中均表現明顯[3,8]。Van等[9]和McDonald等[10]研究發現,曾被診斷為PE的患者高血壓、缺血性腦卒中和心臟疾病的患病風險要高2至3倍。而且,被診斷為PE時的嚴重度和孕齡與之后發生CVD的風險相關。另外,PE患者發生CVD的危險性與其患PE的嚴重性呈正相關。其中,重型PE的RR值為5.4(95%CI:4.0～7.3),而癥狀較輕的PE的RR值為2.0(95%CI:1.8～2.2)[17]。相似的,早發型PE患者產后發生CVD的死亡RR值為9.54(95%CI:4.5～20.26),而晚發型PE的RR值為2.14(95%CI:1.29～3.57)[11]。

基于PE在發病過程及危險因素上與CVD存在較多相似性,而他汀類藥物作為一種療效顯著的降膽固醇調脂藥物已廣泛應用于非孕高血脂患者,越來越多的學者開始研究他汀類藥物在PE防治中的應用前景。研究表明,他汀類藥物能改善與PE發生相關的病理生理過程,例如血管生成障礙、內皮損傷、炎癥及氧化應激等,有利于改善PE病理生理機制所導致的不良后果。在所有他汀類藥物中,普伐他汀因其理化特性及獨特的藥代動力學特性得到了更多的關注。另外,根據動物實驗及臨床數據的提示,普伐他汀無明顯致畸性。目前國際上已開展有數個用于研究普伐他汀對母胎影響的臨床試驗。

普伐他汀的特性及相關研究

普伐他汀的特性普伐他汀(pravastatin,C23H35NaO7)是一種膽固醇合成抑制劑,屬他汀類(statins),即3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A, HMG-CoA)還原酶抑制劑,是臨床上最常用的調節血脂藥(lipid-regulators)之一[12]。主要適用于CVD的一級預防和二級預防,特別是高膽固醇血癥的臨床管理[13]。

普伐他汀的多種功能他汀類藥物通常被公認為調脂藥物,能夠降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),但他汀類藥物的作用并不僅限于此。多項研究提示,他汀類藥物還有改善內皮功能、抗血管炎癥、抗氧化、抗血栓穩定斑塊等作用,這些稱為他汀類的多效性作用。他汀類藥物有抗炎的功能,并且能夠使超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)降低37%[13]。他汀類藥物還有調節Th1/Th2免疫因子平衡的功能[14],它能夠下調Th1等促炎因子,改善免疫平衡。

普伐他汀在胎盤傳遞中的研究普伐他汀有活性的開放酸,其萘環的第6位上有一個羥基。因而,它是他汀類中極性最強的親水性藥物。Nanovskaya等[15]和Zarek等[16]發現因其親水性,普伐他汀很難通過胎盤傳遞。另外,在母胎交互過程中,普伐他汀更易從胎兒傳遞至母體。它所具有的生化特性決定了其獨特的藥代動力學特性,同時也奠定了其在妊娠用藥的安全性上較其他他汀類藥物更有優勢的基礎。另外,Ahmed等[17]及Ashley等[18]發現,在動物模型中,普伐他汀能夠降血壓、改善氧化應激,同時還有利于穩定血管生成功能。

普伐他汀在PE防治中的研究

由于普伐他汀被FDA定為X級類藥物,因而在PE的研究中進展較為緩慢。但是,隨著學者們對PE發病機制及發病模型研究的不斷深入,PE表型動物模型已成為研究PE防治的重要工具。另外,考慮到普伐他汀的理化特性及多效性,以及其在治療非孕CVD患者中的作用機制與PE發病機制的相關性,普伐他汀對PE的防治作用機制得到了越來越多學者的關注。

這些疾病模型都能很好地表現出高血壓、蛋白尿的表型。并且能表現出內皮增生及內皮損傷、免疫失衡、氧化應激、胎鼠宮內生長受限、胎鼠死亡率升高等與PE相似的表現。

改善血管生成障礙恢復滋養層侵襲力補體成分C1q在滋養層細胞遷移、螺旋動脈重鑄和正常胎盤形成中有著極為重要的作用。Singh等[19]利用C1q缺陷的孕鼠模擬了PE孕婦的發病。在滋養層巨細胞(giant trophoblast cells,TGCs)中,基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)能夠降低基底膜和細胞外基質中的膠原Ⅳ,在滋養層侵襲和胎盤“血管重鑄”的過程中有重要作用。MMPs的活性降低會導致滋養層侵襲能力下降。免疫熒光的結果顯示,在懷孕6～15天連續給予普伐他汀(5 mg/d),經過治療,TGCs的侵襲能力得到了一定的恢復。同時,這些治療后的小鼠改善了胎盤灌注,增強了血管生成的平衡能力,有利于“血管重鑄”,最終在一定程度上阻止了PE的發生。

調節血管生成平衡多項研究[20-22]通過尾靜脈注射攜帶sFlt-1的腺病毒建造PE樣模型,小鼠循環中及胎盤上sFlt-1的表達上升。但經過普伐他汀治療后發現母鼠血清和胎盤中sFlt-1水平有明顯降低。sFlt-1和sEng表達的上調與PE的發生發展相關,它們能夠拮抗促血管生成因子VEGF和PIGF。作為抗血管生成因子,sFlt-1和sEng表達的升高會造成血管生成失衡,最終導致母體血管內皮功能紊亂。而實驗中sFlt-1下降明顯,說明普伐他汀對PE樣小鼠的血管生成障礙有正向作用,能夠調節血管生成障礙。另外,Singh等[19]采用C1q缺陷的孕鼠模型也得出了相同的結論。

降低血壓,緩解腎小球損傷作為診斷PE的另一個指標,蛋白尿的發生同樣重要,這是評價造模成功與否的另一個重要標準。由于血壓升高、免疫炎癥、代謝異常等因素,會導致腎小球內皮細胞受損,使得血漿蛋白漏出,進而表現為蛋白尿。嚴重者甚至會造成腎衰竭。Kumasawa等[23]通過慢病毒載體使孕鼠持續高表達人sFlt-1來模擬PE模型。實驗發現,當孕7.5天或10.5天起給予腹腔注射普伐他汀(5μg/d,相當于人類治療劑量10 mg/d)時,于孕16.5天均有降血壓作用,結果有統計學意義(P<0.01)。從胚胎7.5天開始用藥的小鼠腎小球內皮增生現象及尿蛋白會有所改善。

血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是最強的縮血管活性物質之一,其敏感性的增強會導致血管收縮,血壓上升。而長期的高血壓會導致血管內皮受損,影響全身各臟器功能。Ahmed等[17]通過CBA/J×DBA/2模型小鼠(表現為初孕疾病、蛋白尿、內皮增生、血管緊張素Ⅱ敏感性上升、血漿瘦素濃度升高),在給予普伐他汀后,發現腎小球損傷得到緩解,并且降低了AngⅡ的敏感性,有利于妊娠結局。

調節母胎界面免疫失衡改善氧化應激過氧化氫酶的主要作用是催化H2O2生成H2O和O2,使得機體擁有抗氧化的能力。Ashley等[18]通過子宮-胎盤缺血(reduced utero-placental perfusion pressure,RUPP)大鼠模型,表現為血壓升高,血漿游離sFlt-1上升,于孕14天至19天連續每天給予腹腔注射普伐他汀(1 mg/kg)后,胎鼠的出生體質量、血漿VEGF有所上升,且氧化應激得到改善(胎盤過氧化氫酶活性下降、血漿硫代巴比妥酸反應物質水平降低、血漿總抗氧化能力增強,P值均小于0.05,平均動脈壓下降(P<0.05)。

減輕炎性反應Guillermina 等[24]研究發現,普伐他汀能夠抑制組織因子的表達,通過減輕炎性反應,進而改善PE的發生。而Kumasawa等[23]發現普伐他汀能夠促進胎盤生長因子的釋放,且對sFlt-1有抑制作用。

普伐他汀的調脂作用普伐他汀作為一種公認的調脂藥物,能夠調節人體內血脂代謝,降低血漿LDL濃度。PE患者中脂質代謝異常,致使母體內皮細胞受損、血壓升高、發生氧化應激。子代在母體內的發育過程中,脂質代謝有至關重要的作用。但關于普伐他汀對子代各臟器發育的影響仍是未知,因而仍需大量實驗對其進一步證明。

普伐他汀的安全性與致畸性在20世紀80年代,普伐他汀上市初就被FDA定位為X級藥物(即動物或人的研究中已證實其可使胎兒異常,或基于人類的經驗知其對胎兒有危險,對人或對兩者均有害,而且該藥物對孕婦的應用,其危險明顯大于任何有益之處。該藥禁用于已妊娠或將妊娠的婦女)。該定位是建立在無臨床適應證上。其主要爭議點在于,普遍認為動脈粥樣硬化是一個慢性病,因而孕期的短暫停藥并不會對該疾病的預后起到改善的作用。另外,由于他汀類藥物會影響膽固醇的合成,且曾有報道稱其在胚胎發育過程中可能會對胎兒有致畸作用,因而在孕婦及哺乳期婦女是禁用的。

迄今為止的臨床數據顯示,普伐他汀的先天致畸性并不明顯。但是,考慮到臨床樣本量不足,且這些婦女僅在孕早期有普伐他汀接觸史,另外,普伐他汀的長期使用效果仍不確定,所以其是否適用于妊娠婦女仍有待進一步實驗證明。

臨床展望雖然普伐他汀至今仍被定位X類藥物,但考慮到其親水性及不易通過胎盤進入胎兒等特征,普伐他汀是他汀類藥物中防治PE最有潛力的藥物。也有臨床數據表明其對胎兒的致畸作用不明顯。關于他汀類應用于孕婦最早的RCT試驗[25-26]是英國的StAMP試驗。另外,美國[27]近期也剛開始對服用普伐他汀來預防PE的高危孕婦進行安全數據的采集工作。相信經過大量的實驗研究及臨床試驗,普伐他汀的作用能夠得到更好的詮釋,并且能在臨床應用上起到令人期待的療效。

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Research progress of pravastatin in the management of preeclampsia

YANG Wen-jun,CHENG Wei-wei△

(DepartmentofObstetrics,TheInternationalPeaceMaternityandChildHealthHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200030,China)

【Abstract】Preeclampsia,a severe complication in the duration of pregnancy,with clinical manifestations of hypertension and proteinuria,which will seriously affects maternal and infant health.In recent years,it has been discovered that pravastatin,as a lipid-lowering drug,can improve the symptoms of preeclampsia.This review summarized recent progress of pravastatin in the management of preeclampsia.

【Key words】preeclampsia;pravastatin;angiogenesis

【中圖分類號】R984

【文獻標識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.03.021

(收稿日期:2015-10-08;編輯:沈玲)

國家自然科學基金(81370727)

△Corresponding authorE-mail:wwcheng29@163.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81370727).