基于個體化131I劑量率治療Graves′病

馬玉波　顧愛春　徐　楓　楊麗雯

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科　上海　200011)

基于個體化131I劑量率治療Graves′病

馬玉波△顧愛春徐楓楊麗雯

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科上海200011)

【摘要】目的通過個體化增加131I劑量率治療甲狀腺不同硬質(zhì)的Graves′病(Graves′ disease,GD)患者,并考察其療效。方法131I門診治療GD患者458例,男性128例(27.9%),女性330例(72.1%),年齡15～84歲,平均(41.9±13.5)歲。按甲狀腺不同質(zhì)地(軟、中和硬)將患者分為3組,并根據(jù)公式法,131I活度劑量率分別按70、110和180 μCi/g(后兩者分別是前者的1.6倍和2.6倍)給予治療,通過χ2檢驗和t檢驗比較3組療效和臨床意義。結(jié)果3組各有122例(26.6%)、301例(65.7%)和35例(7.6%),后兩組的年齡、病程、抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs,ATD)治療時間和甲狀腺質(zhì)量都明顯高于第1組[t=(-5.07)～(-1.99),P均<0.05]。3組131I活度分別為(5.9±1.9)、(7.8±3.6)和(11.2±4.4) mCi[t=(-10.58)～(-5.32),P均<0.01]。3組的首次治愈率、無效+復(fù)發(fā)率、早發(fā)和晚發(fā)甲狀腺功能減退率之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.00～0.65,P均>0.05)。結(jié)論甲狀腺中質(zhì)和硬質(zhì)的GD患者治療難度大,為獲得與軟質(zhì)GD相似的療效,131I劑量率至少需要分別提高到1.6倍和2.6倍。

【關(guān)鍵詞】131I ;活度;Graves′病;甲狀腺質(zhì)地;甲狀腺功能減退癥

放射性131I治療Graves′病(Graves′ disease,GD)安全有效[1],然而我們發(fā)現(xiàn),質(zhì)地偏硬的GD患者,往往需要2～3次甚至4～5次重復(fù)治療才能痊愈,首次治愈率明顯低于軟質(zhì)GD患者。因此我們主張較大幅度提高131I劑量率,并根據(jù)質(zhì)地不同個體化治療,但提高幅度尚無標(biāo)準(zhǔn)模式。

文獻(xiàn)報道[2～4]也明確甲狀腺硬度對131I治療效果影響很大,但未解決131I劑量率量化問題。雖然計算131I活度有經(jīng)典公式[5],但其中的劑量率范圍(70～120 μCi/g)差異較大,如何恰當(dāng)掌握劑量率常困擾核醫(yī)學(xué)醫(yī)師。國內(nèi)外通常做法是依據(jù)醫(yī)師個人經(jīng)驗,但缺乏規(guī)范,隨意空間大,可重復(fù)性差。因此,為了提高中和硬質(zhì)GD首次治愈率(癥狀體征消失,激素水平恢復(fù)正常),并摸索一種可行的量化方法,我們通過前瞻性設(shè)計并結(jié)合多年的臨床體會,嘗試一種獨特的個體化劑量率方法,即根據(jù)軟、中、硬3種甲狀腺質(zhì)地,分別按70、110和180 μCi/g 3種131I劑量率模式,對458例GD患者進(jìn)行治療并考察療效,取得初步成果,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資 料 和 方 法

臨床資料和治療方法選取上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院2009年至2013年門診GD患者458例,其中男性128例(27.9%),女性330例(72.1%),年齡15～84歲,平均(41.9±13.5)歲。中位病程30(0.2～600)個月;經(jīng)抗甲狀腺藥物(antithyroid druy,ATD)治療者392例,平均治療時間6(0.5～360)個月,未用ATD者66例;服藥者治療前ATD停用15(1～365)天,治療后所有病例不再應(yīng)用ATD。合并“冷熱結(jié)節(jié)”及結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、嚴(yán)重心腦疾病、妊娠和哺乳期者剔除。131I治療均采用一次性口服法,并隨訪療效1年以上。

治療前準(zhǔn)備囑患者忌富碘飲食2周以上、生活平靜、避免勞累、預(yù)防感染;重癥患者先對癥處理;治療前1周內(nèi)測定血清甲狀腺激素水平和24 h攝131I率;有經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師觸診法估算甲狀腺質(zhì)量,有結(jié)節(jié)感者行甲狀腺顯像或B超檢查排除; 醫(yī)患雙方簽署131I治療知情同意書。

劑量率和活度確定131I活度公式[5]:“131I活度=(每克甲狀腺所需活度×甲狀腺質(zhì)量)/24 h攝131I率”。公式中“每克甲狀腺所需活度”(劑量率),根據(jù)甲狀腺軟、中、硬(分別近似于手指觸摸嘴唇、鼻尖、額頭的感覺)不同質(zhì)地,分別按70、110和180 μCi/g計算(后二者劑量率分別是前者的1.6和2.6倍)。

療效隨訪按標(biāo)準(zhǔn)[5]分為:(1)治愈,癥狀體征消失,激素水平恢復(fù)正常。(2)緩解,癥狀體征改善,激素水平明顯下降但尚未達(dá)到正常。(3)無效,癥狀體征無改善或反而加重,激素水平無明顯下降。(4)復(fù)發(fā),治愈后癥狀體征再現(xiàn),激素水平再次升高。(5)甲減,出現(xiàn)甲減癥狀體征,激素水平低于正常,分早發(fā)(一年內(nèi)發(fā)生)和晚發(fā)(一年后發(fā)生)甲減。晚發(fā)甲減視為治愈。

分組統(tǒng)計按甲狀腺不同質(zhì)地分為軟、中、硬3組,并分別統(tǒng)計各組的相關(guān)因素:例數(shù)、年齡、病程、ATD治療和停用時間、激素[游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)和游離甲狀腺素(free thyroxin,FT4)]水平、抗體[甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb),過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb);促甲狀腺激素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)]水平、24 h攝131I率、攝131I率峰值前移例數(shù)、甲狀腺質(zhì)量、131I活度、甲狀腺活度/質(zhì)量比值(mCi/g)。統(tǒng)計各組療效:首次治愈率、無效和復(fù)發(fā)率、早發(fā)(暫時)和晚發(fā)(永久)甲減率。分析各組之間的差異和臨床意義。

結(jié)果

甲狀腺中等質(zhì)地的GD病例占明顯多數(shù),加上硬質(zhì)病例,共占73.3%;在相關(guān)因素中,第2和第3組的年齡、病程、ATD治療時間、TRAb水平、甲狀腺質(zhì)量明顯大于第1組,131I活度和mCi/g比值也大于第1組,尤其第3組差異更明顯;3組的ATD停用時間、激素水平、TGAb、TPOAb、24h攝131I率、攝131I率峰值前移例數(shù)、臨床療效(首次治愈率、無效和復(fù)發(fā)率、甲減率發(fā)生率)之間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1　3組相關(guān)因素和療效比較

(1)vs. group 1,t=(-10.58)-(-1.99),P<0.05;(2)vs. group 2,t=(-6.09)-(-5.32),P<0.001;(3)Intercompared of the three groups,χ2=0.00-0.65,t=(-1.61)-(0.10),AllP>0.05.

討論

雖然我們主張?zhí)岣?31I劑量率以應(yīng)對硬質(zhì)甲狀腺GD,但不了解不同硬度對131I活度和療效的影響程度,131I劑量率量化缺乏依據(jù)。

郭一玲等[2]報道:對1 000例甲亢患者進(jìn)行131I治療后,一次治愈率僅為64.2%,并經(jīng)偏相關(guān)分析后發(fā)現(xiàn),在年齡、病程、甲狀腺大小、彌漫或結(jié)節(jié)分型、硬度、24 h攝131I率和峰值前移等因素中,甲狀腺硬度對劑量的影響最大,支持了我們的觀點,但未解決劑量率的量化問題。而本研究中質(zhì)和硬質(zhì)例數(shù)總和超過2/3,所以劑量率量化無法回避。

表1顯示,3組的ATD停用時間、激素水平、TGAb、TPOAb、24 h攝131I率、攝131I率峰值前移例數(shù)之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但中質(zhì)和硬質(zhì)組的年齡、病程、ATD治療時間、TRAb水平和甲狀腺質(zhì)量都明顯高于軟質(zhì)組。可能是由于病情頑固,治療難度高,或者治療不規(guī)范,治療的敏感性和效果差,所以病程、ATD治療時間較長和年齡較大,最后甲狀腺不斷增生腫大、變硬,TRAb水平更高。同時長期ATD治療又會進(jìn)一步影響131I療效,降低131I治愈率[6～9],并相互影響,惡性循環(huán)。可見,病程和ATD治療時間越長、年齡越大、甲狀腺質(zhì)量和硬度越高的病例,治療難度越大,越需要提高131I劑量率。

至于甲狀腺硬度逐漸增高的原因可能有:(1)濾泡組織增生活躍,膨脹壓力加大;(2)功能亢進(jìn),致血供旺盛,組織內(nèi)循環(huán)壓力和組織間液壓力增高;(3)ATD反復(fù)不規(guī)范治療,功能抑制和復(fù)發(fā)交替進(jìn)行,致纖維化成份增多;(4)因GD自身免疫機(jī)制,淋巴細(xì)胞浸潤顯著,使組織更致密。這些因素可能都會降低131I的輻射作用,增加耐受性[10],影響療效,需要提高131I劑量率應(yīng)對。

我們對軟、中和硬質(zhì)組的劑量率個體化設(shè)計了70、110和180 μCi/g 3種跨度較大的劑量率模式,特別是硬質(zhì)組的劑量率超出了經(jīng)典公式范圍,中和硬質(zhì)組平均131I劑量率分別是軟質(zhì)組的1.6和2.6倍,使得131I活度和mCi/g比值都顯著增加(全部體現(xiàn)在病史、治療記錄和患者知情同意書中)。

硬質(zhì)甲狀腺GD患者療效差(與文獻(xiàn)報道[2～4]一致),進(jìn)一步提高劑量率,可以抵消敏感性差、攝131I率峰值前移等因素對療效的影響。我們總結(jié)發(fā)現(xiàn)[11],在常規(guī)131I劑量率(70～120 μCi/g)情況下,mCi/g≥0.1和mCi/g<0.1的治愈率(未區(qū)分硬度)分別是85.0%和74.5%(P<0.01),說明提高劑量率有助于增加療效。王尼等[12]報道了147例GD患者,131I劑量率<100 μCi/g 和>120 μCi/g的治愈率分別為48.0%和94.8%(P<0.01);劉曾等[10]報道,兩種131I劑量率(85～90 μCi/g和115～125 μCi/g)的首次治愈率分別為34.8%和74.3%(P<0.05),差異都非常顯著。葉繼鋒等[3]對165例GD患者按固定劑量率80 μCi/g計算131I活度治療后,發(fā)現(xiàn)甲狀腺硬度與治愈率呈高度負(fù)相關(guān),軟、中、硬治愈率分別為98.5%、84.3%、70.0%(P<0.01),從而主張根據(jù)硬度調(diào)節(jié)劑量,這也符合我們的觀點和設(shè)計。美國核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會2012年最新指南推薦GD的常用131I劑量率為3～8 MBq(80～220 μCi/g),顯示劑量率差異的懸殊是合理的。

本研究雖然只根據(jù)硬度單一因素個體化設(shè)計了3種劑量率模式,但實際包含了諸多相關(guān)因素的影響,并繼承了公式法的核心要素,又避免了劑量率的不確定性,量化簡單。本次中和硬質(zhì)組甲減率未見顯著增加,但首次治愈率優(yōu)于文獻(xiàn)[3,10]報道,并達(dá)到了與軟質(zhì)組同等的臨床療效,實現(xiàn)了提高首次治愈率、控制無效復(fù)發(fā)率的目的,說明將中質(zhì)和硬質(zhì)GD的131I劑量率分別提高到軟質(zhì)GD的1.6倍和2.6倍是恰當(dāng)?shù)摹＝Y(jié)果初步提示該方法可行、有效。

本文不足之處是:中質(zhì)和硬質(zhì)組缺乏傳統(tǒng)常規(guī)劑量對照;甲狀腺的大小和硬度依靠觸診,仍帶有醫(yī)師個人經(jīng)驗特點;本次劑量率增加的依據(jù)和幅度只是經(jīng)驗嘗試,不能作為最佳理論值,仍需進(jìn)一步探索。

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A study of the13I therapy based on individualized dosimetry in Graves′ disease

MA Yu-bo△, GU Ai-chun, XU Feng, YANG Li-wen

(DepartmentofNuclearMedicine,NinthPeople′sHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200011,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effectiveness of13I therapy in Graves' disease (GD) patients with hard thyroid by personalized increase of the dose.MethodsThe study was carried out in 458 GD patients treated with131I therapy,including 128 male (27.9%) and 330 female (72.1%) aged 15-84 (41.9±13.5) years.The patients were divided into 3 groups according to the thyroid palpation (soft,medium and hard thyroid),and were respectively offered the dose of 70,110 and 180 μCi/g (the latter two was 1.6 and 2.6 folds of the first one).The weight of thyroid can be calculated by equation.We compared the effectiveness and clinical significance between the three groups χ2 test and t test.ResultsThere were 122 (26.6%),301 (65.7%) and 35 (7.6%) patients in the three groups,respectively.Age,course of disease,antithyroid drugs (ATD) treatment time and thyroid weight of the medium and hard thyroid groups were significantly higher than the soft thyroid group [t=(-5.07)-(-1.99),P<0.05].The dose of the 3 groups were (5.9±1.9),(7.8±3.6) and (11.2±4.4) mCi [t=(-10.58)-(-5.32),P<0.01] respectively . There was no significant difference in the first cure rate,invalid and recurrence rate,arly and late hypothyroidisme ratex between the 3 groups (χ2=0.00-0.65,P>0.05).ConclusionsGD patients with medium and hard thyroid are more difficult to treat,and the dose of131I should respectively multiply 1.6 and 2.6 times to achieve the same therapeutic effect of the patients with soft thyroid.

【Key words】131I;radioactivity;Graves′ disease;hard thyroid;hypothyroidism

【中圖分類號】R817.5,R817.8

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.03.013

(收稿日期:2015-10-16;編輯:王蔚)

△Corresponding authorE-mail:myb7802@126.com