艾迪聯(lián)合低分子肝素防治晚期癌癥高凝狀態(tài)的臨床研究

張琇文　邵　懌　張欣欣　朱　丹

200122 上海長(zhǎng)航醫(yī)院

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艾迪聯(lián)合低分子肝素防治晚期癌癥高凝狀態(tài)的臨床研究

張琇文邵懌張欣欣朱丹

200122 上海長(zhǎng)航醫(yī)院

【摘要】目的觀察益氣活血中成藥聯(lián)合低分子肝素對(duì)晚期腫瘤高凝狀態(tài)的影響。方法將60例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各30例。對(duì)照組用低分子肝素，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用艾迪注射液，14天為一個(gè)療程，兩組均治療2個(gè)療程后觀察血小板計(jì)數(shù)、凝血機(jī)制、纖溶指標(biāo)、生存質(zhì)量及中醫(yī)癥狀。結(jié)果治療后FDP、D-二聚體，F(xiàn)BG兩組均下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間治療后比較，治療組較對(duì)照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血小板計(jì)數(shù)兩組治療后略有下降，PT、APTT、TT治療后略有延長(zhǎng)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組和對(duì)照組生活質(zhì)量改善率分別為73.3%和40.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組和對(duì)照組中醫(yī)證候改善率分別為76.7%和43.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后治療組在 “神疲、乏力、自汗、懶言、刺痛、肢體麻木”中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論艾迪聯(lián)合低分子肝素治療晚期腫瘤患者的高凝狀態(tài)有較好療效，未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并能提高生活質(zhì)量。是一種有臨床應(yīng)用前景的綜合治療方法，值得進(jìn)一步推廣和研究。

【關(guān)鍵詞】晚期癌癥；高凝狀態(tài)；中西醫(yī)結(jié)合療法

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:842～845)

高凝狀態(tài)貫穿于癌癥患者病情的始終，隨著病程的發(fā)展，晚期癌癥患者尤其容易并發(fā)靜脈血栓，導(dǎo)致病情進(jìn)展[1-2]。中醫(yī)認(rèn)為血瘀、血脈不通是腫瘤的主要病機(jī)[3]。晚期癌癥患者的高凝狀態(tài)，其病因病機(jī)主要為“氣虛血瘀”。在此理論指導(dǎo)下，我們認(rèn)為針對(duì)晚期腫瘤患者的高凝狀態(tài)采用益氣活血之法聯(lián)合低分子肝素的治療方法有望取得較好的療效。

艾迪注射液由斑蝥、人參、黃芪、刺五加等精制而成，具有益氣活血、消瘀散結(jié)的抗腫瘤作用。因此我們選用艾迪注射液聯(lián)合低分子肝素治療晚期癌癥患者的高凝狀態(tài)，觀察其對(duì)凝血機(jī)制、纖溶指標(biāo)、中醫(yī)癥狀及生活質(zhì)量的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

研究對(duì)象共包括60例晚期癌癥患者，均為2014.1-2015.3上海長(zhǎng)航醫(yī)院腫瘤科收治的住院患者。所有患者均符合相應(yīng)的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組30例，男性13例，女性17例；平均年齡(69.73±9.97)歲；肺癌10例，腸癌6例，胃癌5例，乳腺癌4例，前列腺癌2例，其他3例。對(duì)照組30例，男性15例，女性15例；平均年齡(70.37±9.22)歲，肺癌9例，腸癌7例，胃癌6例，乳腺癌3例，前列腺癌3例，其他2例。兩組患者治療前一般資料無(wú)明顯差異，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1　治療前2組患者一般資料比較(例，%)

中醫(yī)臨床癥狀體征包括：氣短，神疲，乏力，自汗，懶言，刺痛、痛有定處、拒按，脈絡(luò)瘀血，癥積，舌質(zhì)紫暗、舌體瘀斑、瘀點(diǎn)，肢體麻木或偏癱10項(xiàng)。兩組患者在治療前進(jìn)行比較，10項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分比較無(wú)顯著差異，具有可比性。癥狀按4分制進(jìn)行評(píng)分：正常為0分，輕為1分，中為2分，重為3分。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]中關(guān)于實(shí)體瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)際抗癌聯(lián)盟(International Union against Cancer,UICC)制定的TNM分期[5]。

1.2.2中醫(yī)辯證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6](2002年)中的氣虛血瘀診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。具備主癥2項(xiàng)及次癥1項(xiàng)即可診斷。

1.3病例納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理學(xué)組織和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診惡性腫瘤患者；②中醫(yī)診斷符合中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：氣虛血瘀證；③2個(gè)月內(nèi)未行放化療，預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月；④年齡18歲以上，性別不限；⑤心、肝、腎功能無(wú)明顯異常，心電圖基本正常；⑥化驗(yàn)指標(biāo)提示存在高凝狀態(tài)：血小板計(jì)數(shù)升高，凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)縮短，纖維蛋白原(FBG)升高，纖溶指標(biāo)：D-二聚體、FDP升高。⑦自愿入組參加，依從性好，能配合試驗(yàn)觀察。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②妊娠、哺乳期婦女；③有活動(dòng)性出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和出血、血小板減少、近期手術(shù)。④患有不易控制的神經(jīng)、精神疾病或精神障礙，依從性差，不能配合和敘述治療反應(yīng)者；⑤同時(shí)參加其他臨床試驗(yàn)者；⑥同時(shí)應(yīng)用其他中藥制劑者，包括中藥成藥、湯藥、針劑；⑦肝癌病例有出血傾向，不納入研究。

1.5研究方法

1.5.1病例數(shù)及分組本次研究共觀察病例60例。采用隨機(jī)對(duì)照臨床研究方法，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的晚期癌癥患者納入研究，并將病例隨機(jī)分為治療組(30例)及對(duì)照組(30例)。

1.5.2用藥方法對(duì)照組：皮下注射低分子肝素鈉(齊魯)5 000 IU/次，每天2次，14天為1個(gè)療程。2個(gè)療程評(píng)價(jià)療效。

治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用艾迪注射液50 ml(貴州益佰制藥有限公司生產(chǎn))溶于5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水250 ml中，1日1次。

允許的伴隨治療：包括骨轉(zhuǎn)移癌的膦酸鹽治療、疼痛的止痛治療及必要的營(yíng)養(yǎng)支持治療(氨基酸、葡萄糖、電解質(zhì)、維生素)。

禁止的伴隨治療：其他中草藥抗腫瘤治療。

停藥指征：出現(xiàn)皮下出血或內(nèi)臟出血。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1實(shí)驗(yàn)室檢查采集患者治療前后外周血標(biāo)本(清晨空腹靜脈血),應(yīng)用ACL TOP全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)PT、APTT、TT及FBG；采用ELISA法檢測(cè)D-二聚體、FDP。各指標(biāo)正常值分別為：PT:11～15 s;APTT:24～45 s;TT:14～21 s;FBG:2～4 g/L;D-二聚體:0～0.3 mg/L;FDP:0～7.0 μg/ml。

1.6.2生活質(zhì)量評(píng)分參照Karnofsky評(píng)分法(KPS，百分法)治療后較治療前KPS評(píng)分增加≥20分為顯效，增加≥10分但<20分為有效，治療后比治療前無(wú)提高為無(wú)效。生活質(zhì)量改善率為顯效+有效。

1.6.3中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》證候積分：氣短，神疲，乏力，自汗，懶言，刺痛、痛有定處、拒按，脈絡(luò)瘀血，癥積，舌質(zhì)紫暗、舌體瘀點(diǎn)、斑，肢體麻木這10項(xiàng)中醫(yī)證候積分總和。

證候積分減少率=(治療前證候積分-治療后證候積分)/治療前證候積分×100%

臨床痊愈：臨床證候消失或基本消失，證候積分減少95%。顯著改善：臨床證候明顯改善，證候積分減少≥70%。部分改善：臨床證候均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無(wú)改善：臨床證候無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，甚則加重，證候積分減少不足30%。

1.6.4中醫(yī)癥狀和體征指標(biāo)每個(gè)癥狀和體征均做單獨(dú)評(píng)價(jià)，依據(jù)具體情況選擇合適的療效判定方法。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1血小板、凝血機(jī)制、纖溶指標(biāo)

治療后FDP、D-二聚體，F(xiàn)BG兩組均下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間治療后比較，治療組較對(duì)照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血小板計(jì)數(shù)兩組治療后均有下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組PT、APTT、TT治療后略下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2　2組患者血小板、凝血機(jī)制、纖溶指標(biāo)比較±s)

注：經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組治療前相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；*表示治療后組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；#表示治療后組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2生活質(zhì)量KPS評(píng)分

兩組治療前KPS評(píng)分經(jīng)秩檢驗(yàn)，P=0.222>0.05，即兩組治療前KPS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后治療組和對(duì)照組生活質(zhì)量改善率分別為73.3%和40.0%，治療組高于對(duì)照組，χ2=6.787P=0.009<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3　2組患者KPS評(píng)分比較(例，%)

2.3中醫(yī)證候積分

治療組顯著改善8例(26.7%)，部分改善15例(50.0%)，無(wú)改善7例(23.3%)，總有效率(顯著改善+部分改善)76.7%。

對(duì)照組顯著改善3例(10.0%)，部分改善10例(33.3%)，無(wú)改善17例(56.7%)，總有效率(顯著改善+部分改善)43.3%。

中醫(yī)證候改善總有效率，治療組高于對(duì)照組(76.7% vs 43.3%)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=7.439，P=0.024<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4各項(xiàng)中醫(yī)癥狀體征指標(biāo)

治療后治療組在“神疲、乏力、自汗、懶言、疼痛、脈絡(luò)瘀血、舌質(zhì)、肢體麻木”8項(xiàng)癥狀上有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組在“神疲、乏力、自汗、舌質(zhì)”4項(xiàng)癥狀上有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后組間比較治療組在“神疲、乏力、自汗、懶言、疼痛、肢體麻木”6項(xiàng)中醫(yī)癥狀較對(duì)照組得到更好改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

3討論

晚期腫瘤患者的血液往往處于高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)是導(dǎo)致血栓的直接原因，惡性腫瘤患者并發(fā)靜脈血栓會(huì)促進(jìn)病情的發(fā)生、發(fā)展，增加治療難度，減少生存期，降低生活質(zhì)量并增加死亡率。因此對(duì)晚期癌癥患者的高凝狀態(tài)實(shí)施有效的干預(yù)，意義重大。

表4　2組中醫(yī)證候治療前后變化±s)

注：經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組治療前相比較，各項(xiàng)證候評(píng)分無(wú)顯著差異(P>0.05)；*表示治療后組內(nèi)比較，P<0.05；#表示治療后組間比較，P<0.05。

癌癥患者靜脈血栓事件的首項(xiàng)治療指南指出：對(duì)確診為惡性腫瘤或懷疑為惡性腫瘤的成年住院患者，應(yīng)給予普通肝素、低分子肝素、戊聚糖鈉這3種藥物之一來(lái)預(yù)防血栓形成[7]。目前認(rèn)為低分子肝素(low molecular weight heparins,LMWHs) 是有效且安全的預(yù)防藥物。NCCN指南推薦高危癌癥患者首選6個(gè)月的LMWH治療。有研究提示，低分子肝素可能起到一定的抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及改善患者生存的作用[8]。目前常見(jiàn)的臨床研究是通過(guò)化療聯(lián)合低分子肝素的治療改善患者的高凝狀態(tài)[9]。但對(duì)于晚期惡性腫瘤患者，因各種原因不能接受放化療，單純的低分子肝素療效十分有限，實(shí)施中西醫(yī)結(jié)合療法或許更為可取。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為癌癥患者的高凝狀態(tài)與“血瘀證”密切相關(guān)，目前大多應(yīng)用活血化瘀法治療腫瘤血瘀證。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床實(shí)踐，我們認(rèn)為中晚期癌癥患者病至晚期，經(jīng)過(guò)手術(shù)、化療、放療等治療，常表現(xiàn)為“因虛致瘀”的病機(jī)特點(diǎn)，因此治療當(dāng)以益氣活血化瘀為主。補(bǔ)氣可以促進(jìn)血液運(yùn)行，活血可祛瘀通脈，共同使血液運(yùn)行流暢，以改善患者的血瘀狀態(tài)[10]。艾迪注射液有效成分為人參皂甙、黃芪皂甙、刺五加多糖及去甲斑蝥素等。現(xiàn)代藥理研究顯示，艾迪有扶正補(bǔ)虛、益氣活血的作用[11]，因此選用艾迪聯(lián)合低分子肝素治療晚期癌癥患者的高凝狀態(tài)。

本研究結(jié)果顯示：治療組FDP、D-二聚體，F(xiàn)BG下降更明顯，提示艾迪聯(lián)合低分子肝素能更好改善晚期癌癥患者的高凝狀態(tài)。治療期間所有患者均無(wú)出血的發(fā)生，提示該聯(lián)合治療是安全的。治療組比對(duì)照組能更好的改善患者的生存質(zhì)量(KPS評(píng)分)及中醫(yī)證候。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Study of Aidi Combined with Low Molecular Weight Heparin for Hepercoagulabale State in Advanced Malignant Cancer

ZHANGXiuwen,SHAOYi,ZHANGXinxin,etal.

ShanghaiChanghangHospital,Shanghai,200122

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of Yiqi Huoxue traditional chinese medicine injection(TCMI) combined with low molecular weight heparin (LMWH) on hepercoagulabale state in advanced malignant cancer.Methods60 patients with different tumors were randomly divided into the observation group and the control group,30 cases in each.In the control group,the patients were treated with LMWH and the observation group were treated with LMWH plus Aidi.One cycle was 14 days,the condition of blood platelet,time of bleeding and coagulating,fibrinolysis system,quality of life(QOL) and symptoms of TCM were assessed after 2 cycles.ResultsThe levels of FDP,D-dimer(D-D) and Fibrinogen(FBG) decreased,and there had statistical difference between the 2 groups (P<0.05).After treatment,the observation group decreased more significantly than that of the control group(P<0.05).Blood platelet of the 2 groups decreased,and PT,APTT and TT increased after treatment(P>0.05).QOL improve rates of the observation group and the control group were 73.3% and 40.0%,(P<0.05),and symptoms of TCM improve rates of the observation group and the control group were 76.7% and 43.3%,(P<0.05),exhaustion,weak,spontaneous sweat,lazy speech,pain and numbness of the observation group were lower than those of the control group(P<0.05).ConclusionAidi combined with LMWH is effective and safe in abating hepercoagulabale state,with better quality of life.It is a promising treatment method and it is worthy of further study.

【Key words】Advanced malignant cancer;Hepercoagulabale state;Combination of Chinese and western medicine

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.05.045

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.53

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)05-0842-04

(收稿日期2016-01-09修回日期 2016-03-15)