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抗中性粒細胞胞質抗體相關小血管炎患者抗體滴度與其臨床特點及預后的相關性研究

2016-06-16 03:10:53季中菊王梅紅米娜瓦爾玉努斯桑曉紅
中國全科醫學 2016年14期
關鍵詞:意義差異

季中菊,王梅紅,李 靜,米娜瓦爾·玉努斯,桑曉紅

830054 新疆烏魯木齊市,新疆醫科大學第一附屬醫院

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·論著·

抗中性粒細胞胞質抗體相關小血管炎患者抗體滴度與其臨床特點及預后的相關性研究

季中菊,王梅紅,李 靜,米娜瓦爾·玉努斯,桑曉紅

830054 新疆烏魯木齊市,新疆醫科大學第一附屬醫院

【摘要】目的分析抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關小血管炎(AASV)患者的臨床表現、診斷、分類、實驗室特征、治療及轉歸;探討ANCA滴度判斷AASV患者病情活動的價值及滴度高低對治療及轉歸的影響,以提高對該類疾病的認識。方法選取2010年1月—2014年12月新疆醫科大學第一附屬醫院ANCA陽性且經臨床表現、實驗室檢查確診為AASV的患者117例,將其按照ANCA滴度分為低滴度組(≤100 RU/ml,n=61)和高滴度組(>100 RU/ml,n=56),觀察兩組患者臨床表現、實驗室指標、治療方案及轉歸。結果117例患者中110例(94.0%)診斷為顯微鏡下多血管炎(MPA),僅有7例(6.0%)診斷為肉芽腫性多血管炎(GPA)。低滴度組伯明翰血管炎活動性評分(BVAS)為(13.7±0.9)分,低于高滴度組的(18.3±0.8)分(t=3.890,P<0.001)。兩組乏力、發熱、關節痛、肌肉痛發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05);高滴度組體質量下降發生率高于低滴度組(P<0.05)。兩組血尿、高血壓發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05);高滴度組蛋白尿、血肌酐升高發生率高于低滴度組(P<0.05)。兩組呼吸系統、消化系統、心血管系統、眼耳鼻喉、神經系統受累發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05);高滴度組皮膚改變發生率高于低滴度組(P=0.027)。兩組血紅蛋白、血小板計數、C反應蛋白(CRP)、C3、C4水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05);高滴度組白細胞計數、紅細胞沉降率均高于低滴度組(P<0.05)。高滴度組強化治療方案使用率(41.1%,23/56)高于低滴度組(19.7%,12/61)(χ2=6.377,P=0.012)。兩組患者改善率、終末期腎臟病(ESRD)發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05);高滴度組病死率(32.1%,18/56)高于低滴度組(13.6%,8/61)(P<0.05)。低滴度組平均生存時間為44.7個月〔SE=3.572,95%CI(37.703,51.706)〕,高滴度組平均生存時間為30.6個月〔SE=3.191,95%CI(24.390,36.899)〕。Kaplan-Meier生存曲線顯示,低滴度組1年生存率為93.4%,5年生存率為75.5%;高滴度組1年生存率為59.9%,5年生存率為54.9%,高滴度組患者生存率低于低滴度組(χ2=4.565,P=0.033)。結論AASV患者ANCA高滴度者在病情活動度、腎臟受累及病死率方面較低滴度者更為嚴重,提示ANCA滴度在輔助疾病診斷、反映病情活動、指導治療及判斷預后方面有一定意義,應予以重視。

【關鍵詞】抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎;抗體滴度;臨床分析

季中菊,王梅紅,李靜,等.抗中性粒細胞胞質抗體相關小血管炎患者抗體滴度與其臨床特點及預后的相關性研究[J].中國全科醫學,2016,19(14):1642-1646,1652.[www.chinagp.net]

Ji ZJ,Wang MH,Li J,et al.Correlation between the ANCA titer and clinical characteristics,prognosis of patients with AASV[J].Chinese General Practice,2016,19(14):1642-1646,1652.

抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)是一類以中性粒細胞及單核細胞胞質成分為靶抗原的抗體,可導致血管壁炎癥和纖維素樣壞死,原發性小血管炎即是以此為病理特征的一組系統性自身免疫性疾病。根據2012年新版Chapel Hill分類方法[1],肉芽腫性多血管炎(GPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)和嗜酸粒細胞性肉芽腫性多血管炎(EGPA)統稱為ANCA相關小血管炎(AASV)。AASV臨床表現缺乏特異性,診斷較為困難,ANCA是診斷、監測AASV病情活動的重要指標,但ANCA滴度高低對AASV疾病的影響如何?相關報道鮮有。為此本研究收集近5年于本院就診的117例AASV患者的臨床資料,分析不同ANCA滴度組間的臨床表現、診斷、分類、實驗室特征、治療及轉歸,并對部分患者進行隨訪研究,旨在提高對該類疾病的認識。

1對象與方法

1.1研究對象選取2010年1月—2014年12月新疆醫科大學第一附屬醫院ANCA陽性且資料完整的患者為研究對象,根據臨床表現、實驗室檢查確診為AASV患者117例,診斷標準符合2012年血管炎分類診斷共識[1]。

1.2方法

1.2.1一般資料收集患者性別、年齡、聯系方式、就診科室、發病及確診時間、各系統癥狀、治療方案及轉歸。

1.2.2實驗室資料目前胞質型ANCA(c-ANCA)合并抗絲氨酸蛋白酶抗體(PR3)陽性或環核型ANCA(p-ANCA)合并髓過氧化物酶抗體(MPO)陽性輔助診斷AASV的特異度可達99%[2]。ANCA檢測方法采用間接免疫熒光法(IIF)和MPO、PR3抗原特異性酶聯免疫吸附法(ELISA)。ANCA試劑盒購自德國歐蒙公司。IIF試劑主要包括:生物薄片即乙醇固定的人中性粒細胞和猴肝冷凍切片、FITC標記羊抗人IgG等;ELISA試劑主要包括:標有PR3和MPO抗原的硝酸纖維薄膜、AP標記的羊抗人IgG。儀器采用歐蒙公司熒光三代顯微鏡,按照試劑盒說明書要求操作。先用IIF法對乙醇固定的人中性粒細胞進行ANCA篩查,同時用猴肝組織切片作對照區分c-ANCA陽性和p-ANCA陽性,然后用ELISA進行確認。其他實驗室指標包括血常規,尿常規,24 h尿蛋白定量,紅細胞沉降率,C反應蛋白(CRP),補體C3、C4,血肌酐,肺部影像學檢查。

1.2.3分組將117例患者分為低滴度組(≤100 RU/ml,n=61)和高滴度組(>100 RU/ml,n=56),回顧性分析比較兩組患者性別、年齡、病程、臨床特點、實驗室檢查、治療及轉歸等,并對部分患者進行隨訪。

1.2.4治療方案治療方案主要包括兩種:(1)常規治療方案:口服潑尼松(或甲潑尼龍片)+靜脈滴注環磷酰胺,潑尼松口服按照1 mg·kg-1·d-1的標準,共4~6周,12周內逐漸減量至10~20 mg/d,環磷酰胺沖擊方法采用0.75 g/m2(因免疫抑制劑毒副作用大,用藥量根據患者情況采用個體化治療方案,多為0.60~1.00 g/m2),1次/月,連續6~8個月,其后多以嗎替麥考酚酯(MMF)1.0 g/d口服維持(此為個體化治療方案,環磷酰胺已達累積量,可口服MMF,用于維持緩解期的治療)。(2)強化治療方案:甲潑尼龍沖擊+口服潑尼松+靜脈滴注環磷酰胺,先給予靜脈滴注甲潑尼龍0.5~1.0 g/次,1次/d,3次為1個療程,根據病情應用1~3個療程,之后以口服潑尼松(或甲潑尼龍片)+靜脈滴注環磷酰胺治療。中途退出治療、死亡或失訪者不納入最后統計。

1.2.5隨訪及轉歸通過電話隨訪或因病情反復再次住院進行隨訪,隨訪起點為確診時間,隨訪終點至2014年12月。轉歸包括改善、終末期腎臟病(ESRD)、死亡。ESRD的定義為腎小球濾過率(GFR)公式估算值(eGFR)<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1或需要透析>3個月。

1.3血管炎活動性指數目前國際公認的用來判斷血管炎全身活動的評價指標為伯明翰血管炎活動性評分(BVAS)[3],本研究采用BVAS 2003血管炎評價量表,包括58條項目,理論上最大積分63分。

2結果

2.1一般資料

2.1.1人口學特征及就診科室情況117例患者中男54例,女63例;平均年齡(58.5±15.9)歲;46例(39.3%)患者就診于腎病科,27例(23.1%)就診于風濕科,12例(10.3%)就診于呼吸科,32例(27.3%)就診于其他科室,包括心血管內外科、感染科、耳鼻喉科、皮膚科、神經內科、消化科、血液科;肺臟受累83例(70.9%),腎臟受累49例(41.9%)。

2.1.2分組情況低滴度組患者男24例,女37例;年齡20~84歲,平均年齡(59.0±2.1)歲;發病到確診時間為10.0(0.2,200.0)個月,平均21.8個月;高滴度組患者男30例,女26例;年齡17~83歲,平均年齡(58.0±2.1)歲;發病到確診時間為8.0(0.2,36.0)個月,平均9.7個月。兩組患者性別、年齡、發病到確診時間比較,差異均無統計學意義(χ2=2.378,P=0.123;t=0.320,P>0.05;U=1.063,P=0.288)。

2.1.3診斷分類確診為AASV的患者中有110例(94.0%)診斷為MPA,僅有7例(6.0%)診斷為GPA,其中4例較特殊病例為:由抗甲狀腺藥物丙硫氧嘧啶(PTU)所致AASV患者2例,矽肺患者2例。另外有7例合并類風濕關節炎,2例合并系統性紅斑狼瘡,1例合并干燥綜合征,1例合并艾滋病,1例合并潰瘍性結腸炎。

2.2臨床特點

2.2.1血管炎活動情況低滴度組BVAS評分為(13.7±0.9)分,高滴度組BVAS評分為(18.3±0.8)分,高滴度組BVAS評分高于低滴度組,差異有統計學意義(t=3.890,P<0.001)。

2.2.2非特異癥狀兩組乏力、發熱、關節痛、肌肉痛發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05);低滴度組體質量下降發生率低于高滴度組,差異有統計學意義(P<0.05,見表1)。

2.2.3腎臟受累兩組血尿、高血壓發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05);低滴度組蛋白尿、血肌酐升高發生率低于高滴度組,差異有統計學意義(P<0.05,見表1)。

2.2.4其他器官或系統受累情況兩組呼吸系統、消化系統、心血管系統、眼耳鼻喉、神經系統受累發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05);低滴度組皮膚改變發生率低于高滴度組,差異有統計學意義(P=0.027,見表1)。

2.3實驗室指標

2.3.1主要實驗室檢查結果分析117例患者中白細胞計數升高(白細胞計數>10.0×109/L)者占34.2%(40/117),血小板計數升高(血小板計數>300×109/L)者占30.8%(36/117),貧血(男血紅蛋白<120g/L或女血紅蛋白<110g/L)者占63.2%(74/117);61例患者有24h尿蛋白定量資料,24h尿蛋白定量為(1.45±1.28)g/24h,>0.50g/24h者為42例(68.8%),達到腎病綜合征(>3.50g/24h)者為6例(9.8%);腎功能不全(血肌酐≥133μmol/L)者占51.3%(60/117);72.6%(85/117)的患者出現紅細胞沉降率升高(>15.0mm/1h);86例行C反應蛋白(CRP)檢測,其中CRP>5mg/L者占73.2%(63/86)。

表1 兩組患者臨床特征比較〔n(%)〕

注:-為Fisher確切概率法,無此數值

2.3.2兩組實驗室指標比較兩組血紅蛋白、血小板計數、CRP、C3、C4水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05);低滴度組白細胞計數、紅細胞沉降率均低于高滴度組,差異均有統計學意義(P<0.05,見表2)。

2.4治療及轉歸

2.4.1治療低滴度組、高滴度組分別有12例(19.7%)和23例(41.1%)患者選用強化治療方案,高滴度組強化治療方案使用率高于低滴度組,差異有統計學意義(χ2=6.377,P=0.012);低滴度組、高滴度組分別有26例(42.6%)和18例(32.1%)患者選用常規治療方案,兩組常規治療方案使用率比較,差異無統計學意義(χ2=1.367,P=0.242)。另外,低滴度組、高滴度組各有2、5例患者行聯合血漿置換治療。

2.4.2轉歸低滴度組中59例患者進行了隨訪,高滴度組全部患者進行了隨訪。兩組患者改善率、ESRD發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05);高滴度組病死率高于低滴度組,差異有統計學意義(P<0.05,見表3)。低滴度組平均生存時間為44.7個月〔SE=3.572,95%CI(37.703,51.706)〕,高滴度組平均生存時間為30.6個月〔SE=3.191,95%CI(24.390,36.899)〕。Kaplan-Meier生存曲線顯示,低滴度組1年生存率為93.4%,5年生存率為75.5%;高滴度組1年生存率為59.9%,5年生存率為54.9%,高滴度組患者生存率低于低滴度組,差異有統計學意義(χ2=4.565,P=0.033,見圖1)。

表3 兩組患者轉歸比較〔n(%)〕

注:ESRD=終末期腎臟病

圖1 不同ANCA滴度患者生存曲線

組別例數白細胞計數(×109/L)血紅蛋白(g/L)紅細胞沉降率(mm/1h)血小板計數(×109/L)CRPa(mg/L)C3(g/L)C4(g/L)低滴度組618.3±0.5105±2352.1±3.6231±1841±90.858±0.0420.204±0.015高滴度組569.8±0.6 97±4 65.9±4.6265±1552±80.783±0.0490.211±0.016t值1.9921.5102.3621.4390.9021.1590.332P值0.0490.1340.0210.1530.3700.2500.741

注:CRP=C反應蛋白;a表示低滴度組46例患者、高滴度組40例患者行CRP檢測

3討論

系統性血管炎是一組免疫介導的小血管炎性疾病,在我國并不少見[4]。本病臨床表現復雜,首發癥狀缺乏特異性且為多系統受累,致殘率及病死率很高,本研究中患者就診科室較多且呈不均衡分布,與其出現不同靶器官損害有關,說明本病幾乎可以累及任何系統器官[5],呼吸道及腎臟等重要臟器是其最常累及的器官[6-7],故患者以腎病科、風濕科、呼吸科就診為主,且均在病情比較嚴重的情況下確診。從發病到確診時間看,低滴度組平均為21.8個月,高滴度組平均為9.7個月,誤診、漏診現象的發生說明目前對血管炎的認識及診治水平尚欠缺,而導致這種現狀的重要原因一方面與患者健康意識低下,相關臨床科室醫師對此病認識水平不足有關[8],另一方面與目前尚缺乏有助于早期診斷、監測病情活動及評估療效的無創且方便實用的生物標志物有關。

現ANCA檢測已成為本病敏感而特異的血清學診斷工具,可用于監測AASV病情活動及預測復發[9]。臨床醫師應重視ANCA檢測,以提高AASV早期診斷率[10]。雖然我國缺乏相關流行病學統計資料,但隨著ANCA檢測方法普遍應用于臨床診斷,加上臨床醫師對AASV認識水平的增加,本病發病率也呈逐年上升趨勢。從本院近5年AASV患者的收治情況來看,也體現出明顯的患病率增加這一趨勢。南京軍區南京總醫院解放軍腎臟病研究所總結的140例血清ANCA陽性小血管炎中,MPA占86.4%,GPA占10.0%,EGPA僅占3.6%[11]。ANCA的流行病學研究顯示,歐洲人以GPA較常見,而中國等非歐洲裔人群中則以MPA更為多見[12]。本研究近5年診斷為AASV的患者中有110例(94.0%)診斷為MPA,僅有7例(6.0%)診斷為GPA。

ANCA滴度與疾病活動的相關性及是否能預示疾病復發一直存在爭論。相關研究證明,ANCA滴度的高低與病情活動及復發密切相關,治療后ANCA滴度可下降[13]。本研究也證實ANCA滴度較高者非特異性癥狀體質量下降發生率較高。根據BVAS評分發現ANCA滴度越高其病情活動性越重,尤其是在腎臟受累方面,高滴度組更易出現蛋白尿及血肌酐升高,在皮膚及黏膜表現方面,高滴度組也更易出現紫癜、皮疹及其他血管炎表現。在臨床工作中應予以高度重視,對其ANCA滴度監測有助于提高AASV早期診斷率及監測病情。

實驗室檢查結果雖缺乏特異性,但對病情活動及嚴重程度有警示作用[14],也應引起重視和關注。本研究發現高滴度組白細胞計數及紅細胞沉降率明顯高于低滴度組。提示高滴度組感染程度及病情活動度較低滴度組更為嚴重[15]。

對于AASV的治療至今國內外尚無十分嚴格的標準化治療方案,研究均表明腎上腺糖皮質激素加細胞毒性藥物聯合用藥明顯提高生存率[16]。本研究結果顯示,高滴度組在選擇強化治療方案上多于低滴度組,與其出現重要臟器受損如肺出血或急性腎衰竭有關。有文獻報道,本病90%未經治療的患者在1年內死亡,但應用激素和環磷酰胺使患者5年生存率達80%左右,預后極大改善[7]。本研究結果顯示,低滴度組5年生存率為75.5%,高滴度組僅為54.9%,高滴度組患者的生存率明顯低于低滴度組。所以早期控制并監測ANCA滴度,及早強化治療,以盡量減少死亡事件的發生,是一項重要且艱巨的任務。

臨床醫師在臨床工作中對中老年人群出現多系統受累、消耗性全身炎性反應、肺腎綜合征、久治不愈的肺炎、不明原因的貧血、白細胞計數升高、紅細胞沉降率加快等應高度懷疑AASV,并及早行ANCA監測及滴度測定,有助于該病的早期診斷和治療。以上資料表明ANCA滴度不論在輔助疾病診斷、監測病情活動還是指導治療及預后方面都不容忽視。本研究僅納入ANCA陽性的AASV患者,ANCA陰性并不能排除AASV的診斷,故尚需更多大樣本前瞻性臨床研究來證實。

作者問答:

問:為什么ANCA以100 RU/ml作為高、低滴度組的分組依據?

答:本文根據BVAS評分、樣本量及本院檢驗科所做的滴度值作為分組依據。

作者貢獻:季中菊進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責;王梅紅、李靜、米娜瓦爾·玉努斯進行試驗實施、評估、資料收集;桑曉紅進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯:賈萌萌)

Correlation Between the ANCA Titer and Clinical Characteristics,Prognosis of Patients With AASV

JIZhong-ju,WANGMei-hong,LIJing,etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the clinical characteristics,diagnosis,systematization,laboratory characteristics,treatment and outcome of patients with ANCA-associated vasculitis(AASV) and to discuss the significance of antibody titer for estimating the disease activity of vasculitis patients and the impact of antibody titer on the treatment and outcome,in order to improve the understanding of this disease.MethodsA total of 117 patients hospitalized in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from January 2010 to December 2014 who underwent ANCA test with positive results and were definitely diagnosed with AASV by clinical manifestation and laboratory test were enrolled.According to ANCA titer,the subjects were divided into low-titer group(≤100 RU/ml,n=61)and high-titer group(>100 RU/ml,n=56).Clinical manifestation,laboratory indexes,treatment regimen and outcome were observed.ResultsAmong the 117 patients,110(94.0%)patients were diagnosed as microscopic polyangiitis(MPA),and only 7(6.0%)patients were diagnosed as granulomatous vasculitis(GPA).The BVAS score of low-titer group was(13.7±0.9),lower than high-titer group(18.3±0.8)(t=3.890,P<0.001).The two groups were not significantly different in the incidence rates of lack of strength,fever,arthralgia and myalgia(P>0.05);high-titer group was higher than low-titer group in the incidence rate of body weight reduction(P<0.05).The two groups were not significantly different in the incidence rates hematuresis and hypertension(P>0.05);high-titer group was higher than low-titer group in the incidence rate of the increase of albuminuria and serum creatinine(P<0.05).The two groups were not significantly different in the involvement rates of respiratory system,digestive system,cardiovascular system,eye-ear-nose-throat and nervous system(P>0.05);high-titer group was higher than low-titer group in the incidence of skin change(P=0.027).The two groups were not significantly different in the levels of hemoglobin,blood platelet count,C-reactive protein(CRP),C3 and C4(P>0.05);high-titer group was higher than low-titer group in white blood cell count and erythrocyte sedimentation rate(P<0.05).High-titer group was higher than low-titer group in the usage rate of intensification therapy〔(41.1%,23/56)vs.(19.7%,12/61)〕(χ2=6.377,P=0.012).The two groups were not significantly different in the improvement rate and the incidence of ESRD(P>0.05),with high-titer group higher than low-titer group in fatality rate〔(32.1%,18/56)vs.(13.6%,8/61)〕(P<0.05).The mean survival time of low-titer group was 44.7 months〔SE=3.572,95%CI(37.703,51.706)〕,and that of high-titer group was 30.6 months〔SE=3.191,95%CI(24.390,36.899)〕.Kaplan-Meier survival curve showed that the one-year survival rate and the five-year survival rate of low-titer group were 93.4%,and 75.5% and the one-year survival rate and the five-year survival rate of high-titer group were 59.9% and 54.9%,with high-titer group lower than low-titer group(χ2=4.565,P=0.033).ConclusionAASV patients with high ANCA titer have severer condition in the aspects of disease active degree,involvement of kidney and mortality,which suggests that ANCA titer has certain significance in the assistance with disease diagnosis,the reflection of disease activity,the guidance of treatment and prognosis evaluation,thus ANCA titer should be attached importance.

【Key words】Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis;Antibody concentration;Clinical analysis

通信作者:桑曉紅,830054 新疆烏魯木齊市,新疆醫科大學第一附屬醫院;E-mail:susan0126@163.com

【中圖分類號】R 543

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.008

(收稿日期:2015-06-15;修回日期:2016-01-12)

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