甲狀腺癌同時合并乳腺小管癌1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

錢晨+徐英杰+何俊+程大慶+姜柳霞

關(guān)鍵詞 甲狀腺癌 乳腺癌

中圖分類號：R195.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2016）10-0015-03

Thyroid cancer together with breast tubular carcinoma ： a case report and literature review

QIAN Chen， XU Yingjie， HE Jun， CHENG Daqin， JIANG Liuxia

（Department of Surgery， Tongren Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200336， China）

KEY WORDS thyroid cancer； breast cancer

甲狀腺癌和乳腺癌以女性發(fā)病多見，近10年來發(fā)病率都呈顯著上升。本文報道1例同時發(fā)生甲狀腺癌和乳腺癌患者，并綜合文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

1 病歷簡介

患者女，42歲，體檢發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部腫塊及左側(cè)乳房腫塊1周于2016年03月21日入院。查體：右側(cè)頸前可捫及直徑1.5 cm腫塊，質(zhì)地中等，無明顯壓痛，表面光滑，邊界清楚，可隨吞咽上下移動，頸部及鎖骨上淋巴結(jié)未及腫大。雙乳對稱，左側(cè)乳頭無凹陷，無溢血、溢液現(xiàn)象，皮膚無桔皮樣改變，左乳內(nèi)下方可捫及直徑1.5 cm腫塊，質(zhì)地偏硬，活動較差，無壓痛，邊界欠清晰，表面較欠光滑，與表面皮膚無黏連，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)未及腫大。輔助檢查：入院后行甲狀腺B超，提示甲狀腺右葉實(shí)性結(jié)節(jié)（10 mm×6.9 mm）伴鈣化，右葉下極腹側(cè)結(jié)節(jié)（3.4 mm×4.2 mm），縱橫比例大于1，建議細(xì)針穿刺活檢（FNA）或超聲造影；雙側(cè)頸部未見明顯形態(tài)飽滿的淋巴結(jié)。入院后的乳房多普勒超聲提示左側(cè)乳腺囊性結(jié)節(jié)（8 mm×9 mm），右側(cè)乳腺實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)（10 mm×6 mm），雙側(cè)乳腺小葉增生，雙側(cè)腋窩未見明顯形態(tài)飽滿淋巴結(jié)。乳房X線提示右乳上方簇狀鈣化灶限結(jié)構(gòu)扭曲，右側(cè)乳腺纖維腺體結(jié)構(gòu)紊亂，考慮腺病伴纖維腺瘤形成趨勢，BI-RADS：3；左側(cè)乳腺纖維腺體結(jié)構(gòu)紊亂，考慮腺病；外上象限多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮纖維腺瘤可能，BI-RADS：3（圖1）。甲狀腺CT提示雙側(cè)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴右側(cè)腺瘤（圖2）。入院診斷：①右側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)（癌）？②左乳腫塊（纖維瘤）？患者入院后完善各項(xiàng)相關(guān)檢查，并于2016年3月22日在氣管內(nèi)麻醉下行右甲狀腺+峽部全切+右Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)+左乳腫塊區(qū)段切除術(shù)。術(shù)后激素水平檢查：游離三碘甲狀腺原氨酸Ⅲ為4.32 pmol/L，游離甲狀腺素Ⅱ?yàn)?3.54 pmol/L（↑），促甲狀腺素為0.91 mU/ ml，三碘甲狀腺原氨酸（T3）為1.42 nmol/L，甲狀腺素（T4）為130.00 nmol/L，甲旁激素相關(guān)肽（PTH）為5.77 pmol/L。卵泡刺激素（FSH）為3.85 mU/ml，雌二醇（E2-6II）為64.00 pg/ml，孕酮（PRGE）為0.10 ng/ml，垂體泌乳素（PROL）為19.02 ng/ml，睪酮（TSTO）為1.12 nmol/ L，促黃體生成素（LH2）為3.47 mU/ml。術(shù)后取甲狀腺組織4.5 cm×2.5 cm×1 cm行病理檢查，切面見一結(jié)節(jié)，直徑0.5 cm，灰白色，質(zhì)硬，邊界不清（圖3）；診斷為右側(cè)甲狀腺乳頭狀癌（直徑0.8 cm）伴慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。清掃右側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)10枚，其中5枚為乳頭狀癌轉(zhuǎn)移；酶聯(lián)免疫法檢測示HBME1-、TG+、CK19+和TPO-。術(shù)后取乳腺組織5 cm×3.5 cm×1.5 cm行病理檢查，切面呈灰白灰黃色，結(jié)節(jié)狀（圖4）；診斷為左乳小管癌，周圍乳腺病。酶聯(lián)免疫法檢測示HCK+、E-cadherin+、雌激素+、孕激素+、CerbB21+、KI67 10%、CK5/6-和P63-。最后診斷為右側(cè)甲狀腺乳頭狀癌，PT1aN1aM0（I期）；左乳小管癌，PT1NxM0，2周后追加第2次手術(shù)。

2 討論

甲狀腺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率增速最快的腫瘤[1]。乳頭狀癌是最常見的甲狀腺癌，在分化型甲狀腺癌中占85%。甲狀腺癌的發(fā)病具有性別及年齡差異，國際癌癥中心2000年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，男女發(fā)病比例為1∶3，女性發(fā)病高峰年齡為45歲[2]。甲狀腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均呈上升趨勢，尤其在女性人群中更明顯。乳腺小管癌又稱分化好的癌或腺管癌，較少見，僅占浸潤性癌的1%～2%，可發(fā)生在23～84歲的婦女，平均年齡為50歲，腫瘤一般生長緩慢，大多位于單側(cè)乳腺外上象限。小管癌的預(yù)后較其他類型乳腺癌為佳。但甲狀腺癌和乳腺癌原發(fā)癌同時發(fā)生較為少見。有關(guān)兩種原發(fā)癌間的關(guān)聯(lián)性，本文參考文獻(xiàn)歸納如下。

2.1 乳腺與甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)

甲狀腺和乳腺同是內(nèi)分泌器官，也同樣受下丘腦-垂體軸的激素調(diào)節(jié)，最早關(guān)于甲狀腺與乳腺之間發(fā)病關(guān)系的研究始于19世紀(jì)，現(xiàn)在已有多項(xiàng)研究表明乳腺疾病與甲狀腺疾病的發(fā)生確實(shí)存在某種關(guān)聯(lián)，甲狀腺中含有雌激素受體，因此甲狀腺也受雌激素調(diào)節(jié)。有研究顯示，先發(fā)生乳腺癌的患者，之后發(fā)生甲狀腺癌的相對危險度（RR）為0.99，而先發(fā)生甲狀腺癌的患者，再發(fā)生乳腺癌的RR為1.18。亦有研究發(fā)現(xiàn)先發(fā)生甲狀腺癌者，再發(fā)生乳腺癌的可能性較正常人群增高。伴發(fā)機(jī)制研究證實(shí)，b-雌二醇可以刺激甲狀腺癌細(xì)胞增殖，并與其使用時間和濃度相關(guān)，提示雌激素可能對甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展有影響。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺、乳腺腺體中存在相互作用的激素受體通路。Shering等[3]在病例回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，非毒性甲狀腺腫（結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、單純性甲狀腺腫等）在乳腺癌患者中的檢出率是普通人群的2倍多。另外，乳腺癌患者的甲狀腺體積也明顯比正常人群大，說明可能雌激素對甲狀腺癌細(xì)胞增殖具有一定的調(diào)節(jié)作用。Dinda等[4]在細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)，T3能作用于雌激素受體，并能影響細(xì)胞的生長和增殖周期，而且發(fā)現(xiàn)T3對雌激素受體的作用與正常雌激素受體通路存在交叉，說明甲狀腺組織與乳腺組織存在激素之間的相互作用。

一項(xiàng)關(guān)于激素受體的研究發(fā)現(xiàn)，分化型甲狀腺癌組織中表達(dá)雌激素受體，證明甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展受到雌激素的調(diào)控，也就是甲狀腺癌具有雌激素依賴性[5]。而乳腺癌發(fā)病時雌激素受體會產(chǎn)生變化，其表達(dá)水平會發(fā)生調(diào)整，細(xì)胞周期蛋白也會隨之發(fā)生變化，進(jìn)一步證明了乳腺和甲狀腺中的任何一個器官發(fā)生病變都會影響到另一個器官。

2.2 乳腺癌與甲狀腺癌的基因水平相關(guān)性

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的發(fā)生可能是由于一部分?jǐn)?shù)量少卻具有高度滲透能力的突變基因（如在BRCAl和BRCA2中）和大量變異的低外顯率所導(dǎo)致。然而，細(xì)胞系在BRCAl和BRCA2的突變與一小部分其他罕見的變異僅能造成15%～20%的具有家族遺傳性的乳腺癌，而在人群中由于這種變異所形成的乳腺癌則更少于5%。在全基因組范圍內(nèi)對乳腺癌易感基因的搜索已經(jīng)在4號和2號染色體發(fā)現(xiàn)了顯而易見的相關(guān)區(qū)域[6]，PALB2是編碼BRCA2間相互作用蛋白的基因，同時也是導(dǎo)致范可尼貧血的原因之一，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這個區(qū)域基因也是乳腺癌的易患基因[7]，但這并不是唯一發(fā)現(xiàn)的乳腺癌的易感基因，依然存在其他的易感基因[8]。

一項(xiàng)包括全基因組間癌癥關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)顯示，聚焦乳腺、甲狀腺疾病相關(guān)位點(diǎn)的基因區(qū)域時，發(fā)現(xiàn)至少存在3個明顯的甲狀腺、乳腺癌易感的重疊區(qū)域。第1個位點(diǎn)在染色體8q24，與乳腺癌的關(guān)聯(lián)已在很多研究中證實(shí)具有時限性。而在最近的甲狀腺癌分析中都特別重視rs6983267G，說明目前所發(fā)現(xiàn)的這個相關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)是隱性表達(dá)模式。第2個關(guān)聯(lián)位點(diǎn)位于染色體2q35，近來1個核苷酸多態(tài)性（SNP，rs966423）所導(dǎo)致的甲狀腺癌易感因素已經(jīng)確定，進(jìn)而在接下來的研究中使用第2個SNP（rs6759952），以通過相互間的連鎖打破這個區(qū)域的平衡[9]。這2個SNP都出現(xiàn)在DIRC3基因中，然而DIRC3基因的功能目前尚不明了，發(fā)現(xiàn)其存在可能與甲狀腺激素水平有關(guān)[10]。有趣的是，經(jīng)過4項(xiàng)獨(dú)立研究證實(shí)的乳腺癌（SNP rsl3387042）只位于距離DIRC3下游不到250 kb的距離[11]，它們之間是否具有其他的相互作用關(guān)系，目前還無從知曉，但我們考慮，在相距如此之近的距離內(nèi)，必然會存在基因靶點(diǎn)之間的相互作用和相互影響。

綜上所述，本文患者因乳腺腫塊進(jìn)行乳腺B超和甲狀腺B超檢查時偶然發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌，手術(shù)確診為同時患有甲狀腺癌和乳腺癌。盡管對甲狀腺癌與乳腺癌的關(guān)系已有一定研究，深入充分了解乳腺癌和甲狀腺癌的共同危險因素有利于指導(dǎo)臨床治療。無論是患甲狀腺癌還是乳腺癌，都應(yīng)該密切關(guān)注個人以及家族性的內(nèi)分泌疾病，而且要定期進(jìn)行乳腺鉬鈀和B超篩查。做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

參考文獻(xiàn)

[1] Kilfoy BA， Zheng T， Holford TR， et al. International patterns and trends in thyroid cancer incidence， 1973-2002[J]. Cancer Causes Control， 2009， 20（5）： 525-531.

[2] Kleihues P， Cavenee WK. World Health Organization classification of tumours： pathology and genetics： tumours of the nervous system[M]. 2nd. Oxford： Oxford University Press， 2000： 1-253.

[3] Shering SG， Zbar AP， Moriarty M， et al. Thyroid disorders and breast cancer[J]. Eur J Cancer Prev， 1996， 5（6）： 504-506.

[4] Dinda S， Sanchez A， Moudgil V. Estrogen-like effects of thyroid hormone on theregulation of tumor suppressor proteins， p53 and retinoblastoma， in breast cancer cells[J]. Oncogene， 2002， 21（5）： 761-768.

[5] 程維剛， 殷德濤， 盧秀波， 等. 雌激素受體和細(xì)胞增殖周期調(diào)控蛋白Dl在分化型甲狀腺癌中的表達(dá)及意義[J]. 中國癌癥雜志， 2005， 15（2）： 123-125， 129.

[6] Nathanson KL， Wooster R， Weber BL. Breast cancer genetics：what we know and what we need[J]. Nat Med， 2001， 7（5）： 552-556.

[7] Smith P， McGuffog L， Easton DF， et al. A genome wide linkage search for breast cancer susceptibility genes[J]. Genes Chromosomes Cancer， 2006， 45（7）： 646-655.

[8] Rahman N， Seal S， Thompson D， et al. PALB2， which encodes a BRCA2-interacting protein， is a breast cancer susceptibility gene[J]. Nat Genet， 2007， 39（2）： l65-167.

[9] Jones AM， Howarth KM， Martin L， et al. Thyroid cancer susceptibility polymorphisms： confirmation of loci on chromosomes 9q22 and 14q13， validation of a recessive 8q24 locus and failure to replicate a locus on 5q24[J]. J Med Genet， 2012， 49（3）： 158-163.

[10] Kohler A， Chen B， Gemignani F， et al. Genome-wide association study on differentiated thyroid cancer[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2013， 98（10）： E1674-E1681.

[11] Fletcher O， Johnson N， Orr N， et al. Novel breast cancer susceptibility locus at 9q3 1.2： results of a genome—wide association study[J]. J Natl Cancer Inst， 2011， 103（5）： 425-435.