微生物能治療一切？

曹玲

美國白宮科技政策辦公室副主任喬·漢德爾斯曼

人體“第二基因組”

今年5月13日，繼腦計劃、精準醫學、抗癌登月計劃之后，奧巴馬政府宣布啟動“國家微生物組計劃”。根據白宮公布的計劃，美國政府將在未來兩年投入1.21億美元“國家微生物組計劃”聯邦專項資金作為啟動資金。除了聯邦機構外，還有數十所大學和研究機構將加入“國家微生物組計劃”，它們將在未來幾年投入總共4億美元的啟動資金。

白宮科技政策辦公室副主任喬·漢德爾斯曼在13日的白宮會議上指出，奧巴馬政府的一些優先領域，比如精確醫學、可再生能源、農業與氣候變化等，都與微生物組有“強烈關聯”。漢德爾斯曼原本是一名微生物學家，她將在今年7月重返耶魯大學的實驗室繼續搞研究。“國家微生物組計劃的推動，她功不可沒。”上海交通大學微生物學教授趙立平說。趙立平是國內最早進行腸道菌群和疾病研究的人之一。

微生物無處不在。我們的身體就是一座微生物大熔爐，居住著數以萬億計的細菌，幫我們維持健康。2007年底，美國推出人類微生物組計劃，隨訪了242例健康人群，定期從口腔、鼻腔、皮膚等身體18個部位取樣，得到了健康人身上幾乎全部微生物的微生物組“普查”結果。

我們被1萬種微生物寄居著，這些外來者的細胞數量是我們的10倍，重量大約1.5公斤，與我們的大腦差不多一樣重。這些微生物大部分居住在腸道里，除此之外口腔中也有很多，比如變形鏈球菌被認為是蛀牙的主要原因。微生物群落在不同人之間有廣泛的差異，相對來說，不同人口腔中的微生物差異比其他部位要小。一項在丹麥和西班牙進行的研究發現，至少有1000種不同種類的腸道微生物，但是平均到每個人只有160種。

雖然身體每個部位的微生物對健康來說都很重要，但是腸道微生物組卻被認為是人體最主要的微生物組，因為這一微生物群落能幫助我們消化食物，為細胞的新陳代謝提供能量，直接與我們的免疫系統相互作用。腸道內上千種和人類共生的微生物，其遺傳信息的總和叫作微生物組，也被稱為元基因組或者宏基因組，它們編碼的基因超過400萬個。相比之下，人類基因組總共編碼了2.5萬個基因。

自1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克成功描述了DNA的結構，我們開始把基因視為我們的生物學命運締造者。DNA雙螺旋提供生命的藍圖，這個過程相當復雜也很簡單：基因合成蛋白質，蛋白質組成我們的各部分。當DNA被破壞或者基因之間的相互作用出現問題，最終會導致疾病。如今，了解基因如何、何時發生故障，如何預防、治療從普通感冒到癌癥之類的疾病已經成為分子生物學的中心任務。在過去的10年中，借助于計算機處理和基因測序技術的快速升級，基因組測序成為現實。隨著技術發展，另一個真相也開始顯現：雖然我們的健康受基因的影響很大，但是很大程度上它也受到細菌的影響。

我們從父母那里遺傳到了基因，但是當胎兒離開無菌的子宮，通過母親的產道出生，就開始接觸微生物的世界。嬰兒學會爬行，便被巨大的、看不見的微生物云所包圍。來自他人、食物、家具、衣服、汽車、建筑、樹、寵物，甚至空氣的微生物有上千億甚至更多，其中絕大部分是細菌，也有病毒和真菌（包括各種酵母）。

微生物至少在地球上居住了25億年，人類和它共同進化了很多年。“腸道菌群的研究并非一個新的課題，100多年前就有科學家提出菌群對人體健康很重要，但是一直因為研究手段有限而限制了其發展，主流醫學界研究的人不多，進展也不大。”趙立平說。

在過去，要想認識一種細菌，先要將它分離出來，進行培養，再用顯微鏡鑒定。但腸道菌群有幾千個，而且都是厭氧菌，一遇到有氧環境就迅速死掉，人們很難把它們逐一分離出來加以識別。并且有些腸道細菌是共生關系，根本無法單獨培養，如今的技術也很難做到這一點。此外，腸道菌群本身的復雜也增加了人們認識它真面目的難度，這就像人的指紋和虹膜不可能完全相同一樣，世上沒有哪兩個人的腸道菌群一模一樣。

“腸道菌群研究領域隨著生物醫學進入基因時代而變得活躍起來。尤其是自2005年左右第二代基因測序技術出現以后，快速、一次性、大規模地解碼DNA成為現實。科學家們可以扔下顯微鏡，從基因的層面了解腸道細菌。”

在這個領域，最早出現的是微生物和肥胖關系的研究。在趙立平眼里有一個很重要的標志性事件。2004年美國華盛頓大學的戈登教授領導的研究組在美國科學院院刊上發表一篇研究論文，指出腸道菌群可以調節動物的脂肪存儲。“這是腸道菌群與肥胖研究的開山之作。”

實驗使用了無菌動物。“無菌動物是通過無菌接生、在無菌環境里用無菌飼料來飼養的實驗動物，身體里沒有任何用已知手段能夠檢測出來的微生物。無菌小鼠的背景非常干凈，能夠很好地證實因果關系，檢驗某種疾病是否是由菌群引起。”第三軍醫大學基礎部實驗動物學教研室主任魏泓說，他所在的實驗室和國內多家研究腸道菌群的機構合作，每年約提供2000只無菌小鼠。

事實上，腸道菌群是動物所必須的。“沒有腸道微生物，動物無法合成生物體所必需的B族維生素，也不能降解食物中的纖維素，導致纖維素大量聚積在盲腸部位，所以無菌動物的盲腸比常規動物的大兩三倍。如果不控制或者特殊處理纖維素，補充缺少的維生素，無菌動物是無法存活的。”

戈登給無菌小鼠移植了正常的腸道菌群，結果發現有菌群以后小鼠吃得少了，積累的脂肪卻多了，這說明腸道菌群可能會幫助動物更有效地從食物中吸收熱量，進一步變成脂肪存起來。

他們發現小鼠腸道里有一個基因fiaf，編碼一種叫“饑餓誘導的脂肪因子”的蛋白質。在動物饑餓時，這個基因表達出的蛋白質可以減少脂肪存儲，增加脂肪的消耗。無菌動物的fiaf基因一直在表達，不需要饑餓誘導，因此無菌動物不能積累脂肪，甚至給它們吃高脂飼料也不會肥胖。而無菌小鼠移植了正常菌群后，fiaf基因的活性被抑制，小鼠開始積累脂肪，消耗脂肪變得更加困難。戈登后來把肥胖小鼠的菌群接到無菌小鼠里，發現比來自健康小鼠的菌群更能夠促進脂肪的積累。

戈登實驗室一系列的工作讓趙立平意識到，腸道菌群在小鼠肥胖癥的發生發展中可能具有非常重要的作用。從那時起，他開始關注微生物對健康影響領域的工作。2012年，他發現了第一種和肥胖有關的細菌陰溝腸桿菌。臨床研究發現，有一種可以產生內毒素的條件致病菌，在一個體重達175公斤的肥胖患者腸道里過度生長，占到總菌量的三分之一。經過一種特殊設計的營養配方干預以后，這種病菌數量很快下降到檢測不出的水平，患者的體重在將近半年時間里下降了51.4公斤，高血糖、高血壓和高血脂等癥狀也恢復正常。他們把這個細菌分離出來，接種到無菌小鼠體內，小鼠出現了嚴重的肥胖癥和糖尿病的早期癥狀胰島素抵抗，這個菌就是陰溝腸桿菌。

趙立平曾說：“2005年腸道菌群的工作開始向肥胖聚焦時，我就堅信，一定會找到一些具體的細菌種類，在肥胖的發生中起著關鍵作用，或者促進肥胖，或者抑制肥胖。2012年，經過8年連續不懈的努力，我們終于把第一個這樣的細菌驗明正身。”

目前，他依然在研究腸道菌群和肥胖的關系，還拓展到其他一些代謝疾病，比如糖尿病。“每一種疾病的背后都有致病因素，并不是說基因不好就要得病，這中間還需要有致病因素，腸道菌群產生的有害物質可能就是多種慢性疾病的致病因素。”他和合作伙伴正計劃在美國羅格斯大學建立一個實驗室，把上海交大、羅格斯大學與夏威夷大學的研究力量組織起來，組成一個糖尿病微生物組國際研究中心，計劃5年內從民間籌集2億美元的投資，集中攻關糖尿病。

2012年5月，巴黎郊區巴涅奧萊的一名醫療服務工作者在給糖尿病患者檢測血糖

對大腦“發號施令”

腸道菌群與腸道疾病以及代謝疾病有關很好理解，但是它們和大腦的關系就沒有那么一目了然，腸道菌群能改變人的行為和認知，聽起來更像是天方夜譚。

趙立平至今還記得，2006年《自然》雜志的文章稱肥胖和腸道菌群有直接關系。當時媒體采訪一位知名的肥胖研究專家，專家說，這根本就錯了，這樣的結論很荒唐。“10年前，人們聽說腸道菌群和肥胖有關的反應，和現在人們聽說腸道菌群和大腦有關的反應簡直一樣。目前越來越多的證據證明菌群和肥胖的關系，人們已經無法否認這一點。隨著更多的證據出現，人們也會逐漸相信，腸道菌群和腦功能以及腦疾病有關。”趙立平說。

近10年來，重慶醫科大學副校長謝鵬在國家“973”項目的資助下，一直致力于抑郁癥的診斷標志物及新致病機制研究。其間，他們找到一系列抑郁癥潛在代謝診斷標志物。有趣的是，在此過程中，他們發現有些抑郁癥的分子標志物與腸道微生物代謝有關。于是大約四五年前，他們課題組也進入了腸道菌群和大腦疾病關系這一嶄新的研究領域。

既往抑郁癥的發病機制主要聚焦于“腦內”異常分子學說，比如神經遞質缺乏、神經營養改變、內分泌-免疫系統功能失調、神經解剖異常等等。但是“腦內”異常學說僅能揭示抑郁癥發病的某一方面，至今仍沒有一個理論被廣泛接受，抑郁癥的發病機制依然難以捉摸。

為了證實腸道微生物與抑郁癥是否有關，他們首先比較無菌小鼠與正常條件飼養的小鼠行為有無差異，通過曠場實驗、Y迷宮實驗以及強迫游泳實驗來分析二者的行為差別。此外，他們把抑郁癥患者和健康人的糞便，分別移植給無菌小鼠，然后通過經典動物實驗，比如曠場實驗、Y迷宮實驗、懸尾實驗、強迫游泳實驗來測試移植菌群前后，無菌動物的反應有無發生變化。

其中強迫游泳實驗是經典的抑郁分析實驗。小鼠被放入一個裝了水的圓柱狀容器中，強迫它們進行游泳實驗。在經過一段時間的掙扎之后，小鼠終于意識到既不能觸底也無法爬上來，它們會進入漂浮不動狀態，僅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶爾劃動以保持身體不至于沉下去。這是放棄逃脫的希望，被稱為“行為絕望狀態”。諸如左洛復和百憂解之類的抗抑郁藥，最初就是使用這樣的強迫游泳實驗來進行效果測試的。

小鼠的不動時間是判斷抗抑郁藥物作用的指標，較為抑郁的動物會很快放棄游泳，漂浮不動，而相對心懷期望的動物則能游得更久。結果顯示，“敲掉”腸道微生物可以導致無菌小鼠焦慮與抑郁相關行為改變;移植了抑郁癥患者腸道菌群的小鼠，比移植正常人腸道菌群的無菌小鼠，強迫游泳不動時間更長，這說明前者的抑郁行為增加了。

謝鵬研究發現，移植了抑郁癥患者腸道菌群的小鼠，血液和海馬中的代謝物質均發生了改變，這說明腸道微生物源的代謝紊亂可能是導致抑郁的重要途徑。“我們的研究率先證實腸道微生物紊亂可能是抑郁癥發病的新的致病因素，但不是絕對唯一的，因為抑郁癥是多種因素相互作用的結果。因為血腦屏障的存在，過去我們總認為大腦是一個相對獨立的器官，不太受外界影響。隨著研究的深入，已經發現腸道微生物可以影響血腦屏障的通透性，這說明腸道微生物對大腦的影響可能遠遠超過我們的預期。”謝鵬說。

那么，腸道微生物究竟是通過何種方式影響人的行為呢？“通過腸道―血液―大腦這個途徑，現在還可能會通過交感神經調節。微生物產生的小的代謝分子，完全可以通過血腦屏障進入大腦。”

以往，微生物學和神經生物學關聯性不大，很大程度上是因為大腦有保護措施。大腦在解剖學上是獨立的，一種稱為血腦屏障的機制一直在保護大腦。血腦屏障可以阻擋細菌、病毒和其他所有有毒物質進入大腦，同時通過專門的運輸機制讓重要分子，比如葡萄糖通過。越來越多的證據表明，從有益細菌發出的信號能夠通過血腦屏障。

我們很多神經化學物質的供給起源于腸道，比如多巴胺、五羥色胺和γ-氨基丁酸。這些神經遞質在人的情緒方面發揮著關鍵作用，許多抗抑郁藥物都是通過增加這些化合物的水平而發揮作用。最近幾年，主流的精神病學開始研究認真考慮，微生物可能在制造這些化學物質中扮演重要的作用。

2015年，加州理工學院的微生物學家薩爾基斯·馬茲曼尼亞（Sarkis Mazmanian）等人發現，腸道中某些微生物的存在，能夠對五羥色胺的合成過程產生深遠影響。在以小鼠為模型進行的實驗中，研究人員發現，無菌小鼠血液中五羥色胺的含量比正常小鼠低60%左右。

為什么這些細菌會參與到五羥色胺的合成當中？目前，科學家還沒有得到確切的結論。但可以確定的是，五羥色胺的分泌一定有利于這些菌落的生存和繁殖。有解釋說，五羥色胺的分泌能夠對免疫系統產生作用，并對腸道微生物群落的生態進行調節。

除了抑郁癥，自閉癥也是目前研究的焦點。很大一部分自閉癥兒童飽受腹瀉、嘔吐、腹痛、慢性便秘和胃食管返流等胃腸道疾病之苦。在他們體內，能夠觀察到胃腸蠕動異常和腸道滲透率增加。大量的研究表明，腸道微生態的變化促進了腸道滲透率，造成了腸漏癥。這種情況造成了微生物產物和細胞因子進入到血液循環中，導致神經系統發育障礙，自閉癥可能就是這種情況引發的惡果。

雖然研究還不充分，但是美國、英國和澳大利亞等國家已經有實驗室通過糞菌移植改變自閉癥患者的腸道菌群，從而加以治療。在看到各種報道之后，美國甚至有自閉癥兒童的家長在家自行對孩子進行糞菌移植。“這非常危險。”趙立平警告道，“沒有經過檢驗的大便，不知道它里面有哪些有害物質，會對人體引起什么危害。這些研究仍處于初級階段，在沒有確切的研究之前，不能自己隨意治療。真正能夠改造腸道菌群的方式少之又少，理想的情況是在醫生指導下進行。”

對此，馬茲曼尼亞曾調侃道：“現在似乎進入了一個微生物能夠治療一切的時期。如果真是這樣，我會獲益良多。但我并不這樣認為。”

與之相反的是，大部分人對這個領域依然持懷疑的態度。“如果現在告訴抑郁癥患者他的病和腸道菌群有關，病人肯定會懷疑。事實上，現在很多臨床醫生也不見得相信，因為沒有足夠證據和數據來證實多種疾病都和腸道菌群有關。這種懷疑的態度沒有錯，要得到臨床醫生認同，基礎研究還需要經過循證醫學的驗證。”謝鵬說。既往腦卒中的神經保護治療領域在全球發表了無數頂級論文，但是臨床薈萃研究全部證實無效，因此要讓臨床醫生相信二者之間的關系，還有很長的路要走。“我本身是臨床醫生，在進行研究的同時，要為臨床應用做一些轉化的準備。”

科學就是這樣，除非整個畫面的顏色都被填滿，否則科學家就會一直持懷疑態度。這些腸道細菌能否像現在的百憂解那樣治療疾病，目前看起來還很遙遠。“這個領域的研究非常復雜，我們要找到致病菌群，確定它和疾病的關系，還要找到其中的作用機制才能令人信服。如果做不到，縱使這個領域現在看起來再熱鬧，過幾年也會冷下來。”趙立平說。