惡性神經膠質瘤腦膜脊髓播散轉移15例臨床病例分析

李珊　陳建新　李巖　康莊　康勛　張紅梅　李文斌

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惡性神經膠質瘤腦膜脊髓播散轉移15例臨床病例分析

李珊陳建新李巖康莊康勛張紅梅李文斌

摘要目的：通過分析15例發生腦膜脊髓播散轉移的腦膠質瘤患者的臨床表現，對其特點進行歸納總結。方法：回顧性分析首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院腦膠質瘤科2011年1月至2015年9月收治15例發生腦膜脊髓播散轉移的腦膠質瘤患者，其中WHOⅡ級5例，Ⅲ級6例，Ⅳ級4例；原發于腦干1例，原發于脊髓2例，原發于幕上12例。15例患者中行活檢術1例，近全切除4例，完全切除10例。結果：患者出現的癥狀包括：腰背疼痛、淺感覺異常、肢體感覺和運動功能障礙、二便失禁、癲癇發作等。出現腦膜脊髓播散的中位時間為10（1.5～80）個月。發生腦膜脊髓播散后患者接受的治療手段包括：全身化療，全脊柱放療，椎管內鞘注化療，靶向治療。15例患者的中位生存期為20（9～83）個月，自發生腦膜、脊髓播散至死亡的中位生存期為6（2～48）個月。結論：惡性神經膠質瘤患者發生腦膜脊髓播散轉移后生存期短，預后不佳，選擇合適的患者進行放療、化療及鞘內注射化療等多種治療方法可使某些患者生存獲益。

關鍵詞神經膠質瘤軟腦膜脊髓轉移

作者單位：首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院腦膠質瘤科（北京市100038）

腦膠質瘤是最常見的中樞神經系統惡性腫瘤，Ⅳ級腦膠質瘤患者的中位生存期僅14.6個月，發病率以每年1.2%的速度增長。隨著手術、放療、化療等綜合治療手段的發展，改善了腦膠質瘤患者的總生存，加之影像學的進步，既往報道發生率較低的腦膠質瘤患者腦膜、脊髓播散轉移，現在臨床上并不少見。本研究收集首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院腦膠質瘤科2011年1月至2015年9月收治的腦膜、脊髓播散轉移患者15例總結如下。

1　材料與方法

1.1臨床資料

15例患者均來自首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院腦膠質瘤科2011年1月至2015年9月收治的腦膠質瘤病例，資料收集均經患者本人或家屬知情同意，其中男性10例，女性5例，中位發病年齡31（15～44）歲；按照WHO分級：Ⅱ級膠質瘤5例（33.3%）（星形細胞瘤4例，少突星形細胞瘤1例），Ⅲ級膠質瘤6例（40.0%）（間變少突星形細胞瘤1例，間變少突膠質細胞瘤2例，間變星形細胞瘤2例，Ⅲ級膠質瘤1例），Ⅳ級膠質母細胞瘤4例（26.7%）；原發部位：脊髓2例（13.3%），腦干1例（6.7%），幕上12例（80.0%）。

1.2治療情況

15例患者中1例行活檢術，4例為近全切除，10例為完全切除。經病理確認后，10例高級別膠質瘤（Ⅲ級和Ⅳ級）患者均接受了標準的Stupp方案治療，即同步放化療加6個周期的替莫唑胺化療。Ⅱ級膠質瘤患者中，1例患者接受單純放療，1例接受單藥替莫唑胺化療，2例接受放化療，1例未接受抗腫瘤治療。

2　結果

2.1手術至發生腦膜、脊髓播散時間

15例患者均出現脊髓播散。出現腦膜、脊髓播散的中位時間為10（1.5～80）個月，其中5例Ⅱ級患者出現腦膜、脊髓播散的時間分別為1.5個月（原發脊髓）、3個月（原發丘腦）、4個月（顱內多發）、16個月（原發左額）、64個月（原發左額顳）；6例Ⅲ級患者中，1例原發脊髓者出現全腦全脊髓播散的時間為5.5個月，3例原發于額葉患者出現脊髓播散的時間分別為6、14、80個月，1例原發于顳葉患者出現脊髓播散時間為10個月，1例原發于丘腦患者出現脊髓播散時間為8個月；4例Ⅳ級患者出現播散的時間分別為8.5個月（原發腦干）、11個月（原發丘腦）、19個月（原發顳葉）、20個月（原發頂枕葉）。

2.2癥狀

患者出現腦膜、脊髓播散后的癥狀包括：腰背疼痛（5例）、肢體感覺和運動功能障礙（11例）、二便失禁（7例）、癲癇發作（5例）等。

2.3腦脊液蛋白水平和影像學表現

全組患者中12例患者的腦脊液蛋白水平異常升高（正常值0.15～0.45 g/L），最高者＞3.0g/L，2例患者腦脊液蛋白水平正常，1例患者腦脊液蛋白水平不詳。7例患者脊髓增強核磁共振顯示有結節狀突起，其余為點狀、條狀、彌漫樣異常強化信號（表1）。

2.4治療過程

發生腦膜脊髓播散后7例患者接受全身化療聯合椎管內鞘注化療（其中1例患者同時接受靶向治療），3例患者接受全脊柱放療、全身化療聯合椎管內鞘注化療，1例患者接受全脊柱放療聯合椎管內鞘注化療，1例患者接受單純椎管內鞘注化療，1例患者接受椎管內鞘注化療聯合靶向治療，2例患者未接受任何抗腫瘤治療。化療藥物有替莫唑胺、卡氮介、順鉑、替尼泊苷和伊立替康，鞘內注射藥物為甲氨蝶呤（10 mg/次，3～10次），靶向藥物為貝伐珠單抗（5 mg/kg，2周1次）。

2.5預后

所有患者的末次隨訪時間為2015年9月，無1例失訪，15例患者共11例死亡，15例患者的中位生存期（overall survival，OS）為20（9～83）個月，自發生腦膜脊髓播散至死亡的中位生存期為6（2～48）個月。

11例死亡患者中Ⅱ級患者死亡2例，OS分別為9、77個月；Ⅲ級患者死亡6例，OS分別為10、11、13、20、24、83個月；Ⅳ級患者死亡3例，OS分別為13、20、25個月。此11例患者發生腦膜、脊髓播散至死亡的平均生存期為6.9個月。

表1　15例腦膠質瘤患者臨床資料Table 1 Characteristics of the patients

病例1：男性17歲。2013年3月行頸髓3-6腫瘤切除術；病理示間變少突星形細胞瘤；2013年10月出現腦膜脊髓播散（圖1A），行全腦全脊髓放射治療及全身靜脈化療；2014年7月復查病情穩定（圖1B），疾病控制6個月；2014年11月脊膜表面點、線狀增強增多，頸7水平出現一新發結節（圖1C）；2015年3月死亡。

病例2：女性21歲。2013年8月行腦干膠質母細胞瘤切除術；2013年9月術后復查（圖2A）及2014年3月口服替莫唑胺期間復查（圖2B）；2014年5月出現腰痛、雙下肢感覺運動功能喪失，二便失禁；2014年5月提示全脊髓播散（圖2C）；2014年10月死亡。

圖1　病例1：17歲男性（頸髓3-6腫瘤切除術）Figure 1 Case 1: a 17-year-old man underwent a C3-6 tumor resection

圖2　病例2：21歲女性（腦干膠質母細胞瘤切除術）Figure 2 Case 2: a 21-year-old woman accepted brainstem glioblastoma resection

3　討論

腦膠質瘤是一種易發生顱內轉移的惡性腫瘤，最常見的復發部位位于手術切除的邊緣或治療野內，顱外以及脊髓轉移的發生概率較小。1931年Cairns和Russell第一次提出了膠質母細胞瘤有隨著神經軸發生播散的潛力，而首例患者的報道是在1980年。一項含有600例患者持續10年的大型臨床觀察發現，膠質母細胞瘤患者發生有癥狀脊髓播散的概率為2%［1］。兒童高級別膠質瘤（間變性星形細胞瘤和膠質母細胞瘤）的脊髓播散概率為3.1%［2］。隨著現代診療技術特別是核磁共振技術的進步，患者生存期的延長以及臨床醫生對這一現象的重視，脊髓播散概率可能更高。

脊髓播散多發生在疾病晚期，一旦出現脊髓播散，提示患者預后較差。國外學者報道從患者出現癥狀、確診播散至死亡的時間小于12個月。Shahideh等［1］總結了37篇關于膠質母細胞瘤發生脊髓播散的文章，患者從接受顱內手術至發生脊髓播散的中位時間為10個月（95%CI：7.48～12.52），而從脊髓播散至死亡的時間為3個月（95%CI：2.44～3.55）。將年齡、性別、手術、輔助治療及對脊髓播散的治療納入單因素回歸分析未顯示差異有統計學意義。本研究中15例患者自發生腦膜脊髓播散至死亡的中位生存期為6個月，其中3例膠質母細胞瘤患者從脊髓播散至死亡的平均生存期為6.8個月，高于國外文獻報道的時間，可能與此3例患者均接受全脊髓放療、靜脈化療及鞘內注射化療等綜合治療有關。

導致發生播散轉移的相關因素目前仍不明確，可能與開顱術、放化療導致的免疫抑制及腫瘤臨近腦室等因素相關［3］。腫瘤細胞可能通過直接擴散、脈管系統及腦脊液播散到脊髓的蛛網膜下腔［4］。目前較為認同的是，脫落至腦脊液中的腫瘤細胞，是導致腦膠質瘤患者發生播散轉移的主要原因。幕上膠質母細胞瘤發生腦脊液播散的概率為15%～25%［5］，幕下膠質母細胞瘤的發生率則高達60%［6］。腫瘤細胞可轉移至腦脊液接觸到的任何地方，其中包括腦室腹腔引流管引流的腹腔［7］。膠質母細胞瘤被證實可隨著白質束發生播散，進而發生轉移［8］。在腦脊液播散途徑中，進入腦室是其中至關重要的一環，涉及到腫瘤細胞對基底膜及脈絡叢的直接侵犯。有研究認為腫瘤越靠近腦脊液循環通路，越易發生膠質瘤細胞在蛛網膜下腔的播散，開顱術中開放腦室增加了播散概率，但另一些學者持反對態度，因為有患者在未接受開顱術的情況下仍發生脊髓轉移［9］。本研究12例原發于幕上患者共5例術中曾進入腦室，3例原發灶位于丘腦，其余2例病灶位于額葉。結合國內外文獻，本研究組認為術中進入腦室有可能是導致膠質瘤腦脊液播散的一個因素，但不是必然的原因，這與外科切除術式、操作是否規范、腫瘤分期、患者的病程、腫瘤細胞生物學行為、患者免疫狀態均相關，兩者之間有無相關性仍需要循證醫學證據驗證。TP53突變、1p19q缺失等基因水平分子標志物均未能預測何種患者是發生播散轉移的高危人群［10］。有研究認為髓內轉移與膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）有關，GFAP陰性患者更易發生軟腦膜轉移，因此低分化星形細胞瘤細胞更易沿著腦脊液途徑發生播散［11］。

臨床醫師可能由于發生率較低而忽略腦膠質瘤患者發生脊髓轉移的臨床癥狀。有研究提示臨床上缺乏軟腦膜轉移的征象是因為腫瘤細胞僅浸潤神經根而不是破壞它們［6］。一旦出現神經根的破壞，就會出現相應的臨床癥狀。本研究患者大多是在病程中出現原發病灶不能解釋的臨床癥狀，如二便失禁、腰背疼痛、下肢感覺運動功能障礙，其他脊髓轉移常見的臨床癥狀包括感覺異常、神經根疼痛、頸肩痛、下肢輕癱、截癱和性功能障礙。脊髓轉移的常見部位為胸段脊髓下段、腰段脊髓上段、腰骶部含馬尾部位［12］。本組中有2例患者為原發于脊髓的膠質瘤，隨著病程進展，出現全腦膜全脊髓播散。也有報道脊髓膠質母細胞瘤播散至顱腔的病例［13］，在腦脊液流速減慢的部位，加之重力的作用，如大腦外側裂、基底池，最易發生軟腦膜轉移［14］。

對于脊髓轉移的診斷，主要依據影像學檢查，因為患者一旦出現腦膜脊髓轉移，手術及活檢的可能性較小。腦脊液的細胞學檢查在脊髓播散的檢測方面并不敏感［8］，腦脊液蛋白的升高也許可以作為腦膜脊髓轉移的一個參考指標。本研究共13例患者出現腦脊液蛋白升高，其中2例原發脊髓膠質瘤患者在治療后出現腦脊液蛋白的顯著下降，需要臨床上進一步擴大樣本的驗證。CT影像上可見線狀增強、結節狀突起，但核磁的診斷更具優勢，敏感性更高，T1加權像為相對低信號強度，T2加權像為相對高信號強度，優勢在于可多維成像，除外椎骨衍生的偽影，鑒別髓內和髓外病變，并且可避免電離輻射［11］。

目前對腦膜脊髓播散的治療效果仍差強人意，對這類患者實施根治性手術切除的可能性幾乎沒有，其他的治療選擇包括姑息性手術減壓緩解疼痛，避免截癱。經放療科醫生評估后，合適的患者可行脊髓放療，常規劑量為45～50 Gy，分割劑量為每次1.8～2.0 Gy。Corradini等［15］在16例接受脊髓放療的膠質瘤患者中發現，放療劑量大于45 Gy的患者生存期優于放療劑量小于45 Gy的患者，脊髓原發膠質瘤患者的生存期優于顱內膠質瘤出現脊髓轉移的患者（P＜0.001），不良反應有脊髓水腫和組織黏連［16］，嚴重者可出現脊髓壞死、截癱，因顱內膠質瘤患者發現脊髓轉移時多為疾病晚期，短期內病情很快惡化，故本研究中僅4例患者接受脊髓放療。全身靜脈化療方案在脊髓轉移膠質瘤中的研究有限，均為回顧性或個案報道。本研究15例患者中2例在當地醫院接受靜脈化療，故化療藥物涵蓋了替莫唑胺、卡氮介、順鉑、替尼泊苷和伊立替康等。整體而言，脊髓轉移患者的治療主要參考顱內復發膠質瘤的治療，選擇可透過血腦屏障的藥物，如替莫唑胺，替尼泊苷、亞硝脲類等［17］。本研究15例患者中13例患者接受鞘內注射化療，觀察到2例原發脊髓膠質瘤患者在給予腰椎穿刺鞘內注射甲氨蝶呤后出現臨床癥狀改善，生存質量提高，腦脊液蛋白下降。本研究組認為對膠質瘤脊髓彌漫性播散患者的效果可能優于灶狀轉移的患者，但對生存期的作用也不明確，需進行嚴格設計的前瞻性研究進行探討。靶向治療藥物貝伐珠單抗在脊髓復發膠質瘤的治療也是處于嘗試階段，對可否延長生存并無定論［18］。但無論給予何種治療，其主要目的均在于緩解癥狀和盡可能改善患者生存質量，對預后的受益有限，大部分患者從出現轉移至死亡的時間為2～20個月，平均時間為2～3個月，有研究認為年輕患者的預后略好［12］。

本研究中15例患者出現了原發灶不能解釋的臨床癥狀，加之病灶可能位于腦脊液循環通路附近，或處于腫瘤的晚期，這時可能需要臨床醫師積極地進行脊髓核磁檢查進行證實。近些年，有相當數量的研究試圖通過分析膠質瘤的分子遺傳學明確轉移和非轉移的膠質母細胞瘤之間的區別，發現部分染色體會發生變異、原癌基因擴增、抑癌基因缺失及突變［19］。常規行脊髓核磁檢查、腦脊液檢查、對未出現臨床癥狀的患者進行早期干預，這些手段是否可使患者臨床獲益，目前仍不明確。對臨床醫師而言，惡性神經膠質瘤伴腦膜脊髓播散轉移的治療仍然任重而道遠。選擇合適的患者進行放療、化療及鞘內注射化療等多種治療方法也許可使某些患者生存獲益。

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（2015-12-02收稿）

（2016-03-02修回）

（編輯：邢穎校對：孫喜佳）

李珊專業方向為神經系統腫瘤的臨床及基礎研究。

E-mail：flower1946@126.com

·MDT論壇·

Clinical characteristics of 15 glioma cases with leptomeninges and spinal cord metastases

Shan LI，Jianxin CHEN，Yan LI，Zhuang KANG，Xun KANG，Hongmei ZHANG，Wenbin LI

Correspondence to: Wenbin LI；E-mail: neure55@126.com

Department of Glioma，Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100038，China

AbstractObjective: To retrospectively analyze and summarize the clinical characteristics of 15 glioma cases that led to leptomeninges and spinal cord metastases in Department of Glioma，Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University since 2011.Methods: A total of 15 cases were considered，including 5 patients with World Health Organization gradeⅡ，6 patients with gradeⅢ，and 4 patients with gradeⅣ.One patient had a tumor at the brain stem，two patients had tumors at the spinal cords，and the other patients had tumors at the hemispheres.One case received biopsy，4 cases received subtotal resection，and 10 cases received complete resection.Results: Symptoms included low back pain，sensory and motor dysfunction，incontinence，and seizures.After the metastases spread to the cerebrospinal region，patients were treated with chemotherapy，whole spine radiotherapy，intrathecal chemotherapy，and target therapy.The median time of leptomeninges and spinal cord metastasis dissemination appearance was 10 months（1.5-80 months）since surgery.The median overall survival time of the 15 patients was 20 months（9-83 months），and the median survival time was 6 months（2-48 months）after leptomeninges and spinal cord metastases.Conclusion: The prognosis of glioma patients with leptomeninges and spinal cord metastases was poor，and a proportion of the patients who received appropriate treatment might have a better survival.

Keywords:glioma，leptomeninges，spinal cord，metastasis

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.06.279

通信作者：李文斌neure55@126.com

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