益腎清利顆粒聯合低劑量雷公藤多苷片對116例慢性原發性腎小球疾病腎虛濕熱證療效及腎功能影響分析

趙勇 柏林

益腎清利顆粒聯合低劑量雷公藤多苷片對116例慢性原發性腎小球疾病腎虛濕熱證療效及腎功能影響分析

趙勇 柏林

目的 探討益腎清利顆粒聯合低劑量雷公藤多苷片對慢性原發性腎小球疾病腎虛濕熱證療效及腎功能影響效果。方法 選擇116例慢性原發性腎小球疾病腎虛濕熱證患者，按照就診順序的奇偶分為2組，各58例，觀察組予以益腎清利顆粒聯合低劑量雷公藤多苷片，對照組予以常規治療，進一步根據UTP數值進行分組，其中低于0.8g/24h者歸為1組，0.8～1.5g/24h者歸為2組，高于或者等于1.5g/24h者歸為3組，觀察治療后腎功能變化、在治療的不同時間點監測UTP、URBC變化情況并進行安全性評價。結果 對照組有效率65.52%，觀察組有效率86.21%，差異具統計學意義（P<0.05）。與對照組的3個小組比較，觀察組有效率均升高明顯，差異具統計學意義（P<0.05）。治療前，2組患者的UTP、URBC、腎功能指標差異無統計學意義。治療后，2組患者的UTP均呈現下降趨勢，不同療程與組間差異有統計學意義（P<0.05)。治療后組內比較，觀察組除第8周，對照組除第12周外，URBC均呈現下降趨勢（P<0.05，P<0.01）；與對照組比較，觀察組SCr則降低明顯，差異有統計學意義（P<0.05）；安全性差異無統計學意義。結論 低劑量雷公藤多苷片聯合益腎清利顆粒更適于治療UTP高于0.8g/24h的系膜增殖性病變者，可較好的控制蛋白尿，穩定病情，安全性較高。

慢性原發性腎小球疾病；腎虛濕熱證；益腎清利顆粒；雷公藤多苷片；腎功能

慢性原發性腎小球疾病屬于腎內科常見疾患之一，其以腎小球毛細血管拌形態和(或)功能損傷為特點，以蛋白尿、血尿等為主要臨床表現，多起病緩慢，病情遷延者居多，其中蛋白尿既是腎臟病變的主要標志，也是加速其病情進展的危險因素[1]，因此，如何控制蛋白尿已成為現今腎臟病治療中的關鍵所在，西醫多采用糖皮質激素等藥物進行干預，而中醫認為本病多責之于濕熱，提出腎虛濕熱乃其病機核心，故多以清熱益腎為主要治法[2]，有鑒于此，本研究在查閱近年來相關文獻資料的基礎上，應用低劑量雷公藤多苷片聯合益腎清利顆粒治療慢性原發性腎小球疾病腎虛濕熱證之中，以期探索其療效及對于腎功能改善情況，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 診斷標準：西醫診斷標準參照中國中西醫結合腎病專業委員會（2003年）制定的“隱匿性腎炎、慢性腎炎”的診斷標準進行[3]；中醫診斷標準依據《中藥新藥臨床研究指導原則》中慢性腎炎中醫證候診斷分型標準中的“腎虛濕熱證”進行診斷[4]。

（1）納入標準：①年齡：18～75歲；②符合診斷標準且出現蛋白尿、血尿者；③并近3年內有明確的病理診斷者。

（2）排除標準：①其他各類繼發腎小球疾患者；②有雷公藤、激素治療史者；③有其他嚴重的軀體和精神疾患者；④妊娠及哺乳期婦女。

1.2 一般資料 自2013年9月～2014年9月將大連市第五人民醫院收治的符合上述標準的116例慢性原發性腎小球疾病腎虛濕熱證患者，在告知研究內容，簽署知情同意書后，并報至本院倫理委員會審核批準后，將其納入研究。所有患者中男62例，女54例；年齡：27～72歲，平均（56.8±1.5）歲；病程：1～7年，平均（3.1±1.0）年；臨床診斷：慢性腎炎36例，隱匿性腎炎80例；病理診斷：IgA腎病68例，其中Ⅰ級8例，Ⅱ級16例，Ⅲ級36例，Ⅳ級8例；系膜增殖性腎炎30例；局灶節段性腎小球硬化10例；局灶性腎炎3例；膜增殖性腎炎3例；腎小球輕微病變2例。根據臨床回顧性分析原則，將納入本項目之中的所有患者按照就診順序的奇偶分為2組，予以益腎清利顆粒聯合低劑量雷公藤多苷片的觀察組以及常規治療對照組，每組各58例。其中觀察組男30例，女28例；年齡：27～72歲，平均（56.8±1.5）歲；病程：1～7年，平均（3.1±1.0）年；臨床診斷：慢性腎炎18例，隱匿性腎炎40例；病理診斷：IgA腎病36例，其中Ⅰ級4例，Ⅱ級10例，Ⅲ級18例，Ⅳ級4例；系膜增殖性腎炎14例；局灶節段性腎小球硬化4例；局灶性腎炎2例；膜增殖性腎炎1例；腎小球輕微病變1例。對照組男32例，女26例；年齡：25～71歲，平均（57.1±1.3）歲；病程：1～6年，平均（3.0±0.9）年；臨床診斷：慢性腎炎18例，隱匿性腎炎40例；病理診斷：IgA腎病32例，其中Ⅰ級4例，Ⅱ級6例，Ⅲ級18例，Ⅳ級4例；系膜增殖性腎炎16例；局灶節段性腎小球硬化6例；局灶性腎炎1例；膜增殖性腎炎2例；腎小球輕微病變1例。2組患者的一般資料差異無統計學意義，具有可比性。

1.3 治療措施

1.3.1 對照組 僅予以常規治療措施，主要為貝那普利（北京諾華制藥有限公司；國藥準字H20071890）10mg/d，或厄貝沙坦（杭州賽諾菲安萬特制藥有限公司；國藥準字H20024532）150mg/d，以及根據患者的血壓、血糖、血脂等情況予以降壓、降糖、調脂等對癥治療措施。

1.3.2 觀察組 在對照組治療措施的基礎上，予以中藥益腎清利顆粒（江陰天江藥業有限公司，批號:0902401-3），早晚各1袋，雷公藤多苷片(江蘇美通制藥有限公司，批號:081211)，10 mg/次，早晚各1次。同時根據患者的24h尿蛋白（UTP）情況，對于上述兩種藥物的酌量增減，若低于0.8g/24h者，可無需加用雷公藤多苷片，4周治療無效時方可添加，若1.5g/24h時，可增加雷公藤多苷片劑量至20mg/次，早中晚各1次，待UTP降低時逐漸減量，同時服藥期間密切關注肝功能、血細胞等治療，一旦出現異常，即停用雷公藤多苷片。

同時，為了保持研究的單盲性，對照組患者加用雷公藤多苷片以及益腎清利顆粒的模擬劑，2組均以1周為1個療程，治療24個療程后觀察各項指標。

1.4 觀察指標 腎功能變化情況：采用脲酶比色法、酶法在治療前、后分別進行BUN,SCr檢測。UTP變化情況：在治療的不同時間點，每隔4個療程采用鄰苯三酚紅法進行UTP檢測。尿紅細胞（URBC）計數：采用流式細胞術對于治療前后的

URBC計數變化情況。安全性評價：治療結束后對2組患者進行血常規、肝功能檢測，同時觀察患者有無胃腸道不適、月經紊亂等不良癥狀。

1.5 療效評價標準[3]根據UTP含量進行療效判斷，此依據中國中西醫學會腎病專業委員會提出的療效判定標準進行依次劃分為臨床控制（UTP持續低于0.3g/24h）、顯著緩解（UTP降低程度高于或者等于50%）、有效:（UTP降低程度在

25%～50%）以及無效（UTP未見降低，甚或是升高）。

1.6 統計學方法 采用SPSS17.0對本研究中的數據進行整理與分析，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的療效比較 對照組有效率65.52%，觀察組有效率86.21%，差異有統計學意義（P<0.05）。進一步根據UTP數值進行分組，其中低于0.8g/24h者歸為1組，0.8～1.5g/24h者歸為2組，高于或者等于1.5g/24h者歸為

3組，與對照組的3個小組比較，觀察組的3個小組的有效率均升高明顯，差異具統計學意義（P<0.05）。見表1、表2。

表1 2組患者的療效比較（n）

表2 2組患者的療效細分比較(n)

2.2 2組患者不同療程UTP、URBC比較 治療前，2組患者的UTP、URBC差異無統計學意義。治療后，2組患者的UTP均呈現下降趨勢，第20周，與對照組比較，觀察組降低明顯，差異具統計學意義（P<0.05）。治療后URBC組內比較，觀察組除第8周，對照組除第12周外，URBC均呈現下降趨勢（P<0.05,P<0.01）。見表3、表4。

表3 2組患者不同療程UTP比較（x±s，g/24h）

表4 2組患者不同療程URBC比較（x±s，個/μL）

2.3 2組患者腎功能治療前后比較 治療前，2組患者的腎功能指標比較，差異無統計學意義。治療后BUN，與對照組比較，差異無統計學意義，SCr則降低明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 2組患者腎功能治療前后比較（x±s）

2.4 2組患者安全性比較 2組患者的血常規、肝功能均未出現異常，觀察組出現2例不良反應，均為月經不調；對照組出現1例不良反應，為胃腸道不適，均經對癥處理后痊愈。2組比較差異無統計學意義。

3 討論

慢性原發性腎小球疾病，根據其癥狀中醫將其歸屬于“慢腎風”、“水腫”、“虛勞”等病癥范疇，認為其發病多責之于臟氣虧虛，多由于感受外邪，復因飲食勞倦，以至于臟器功能虛損，不能正常代謝水液，而發水腫。另外一方面由于水濕不化，復感外邪，加之本身外陽盛之體，導致濕熱不化，釀生濕熱、瘀血等病理產物，遷延日久損傷正氣，以至于病情纏綿不愈。可見，本病多是由于內因、外因相兼為病，病位在腎、脾、肺三臟，乃本虛標實之證，但腎虛濕熱是本病的核心病理環節[4-5]。而由于腎氣封藏失職，導致精微物質下泄，是蛋白尿產生的關鍵因素。可見，濕熱既是導致本病的病因，亦是病理產物，其貫穿于本病的整個階段，故而，臨床多講“濕熱”作為辨證論治的主要依據[6]。因此，清熱益腎法已成為治療慢性原發性腎小球疾病蛋白尿的主要治則。

益腎清利顆粒以此為立方依據，方中黃芪為君藥，取其能“大補腎臟之元氣”之功效，且現代藥理學證實，該藥含有黃芪多糖、黃酮等可調節免疫、抗氧化的多種有效成分[7]，可通過多途徑發揮降低蛋白尿的功效；制首烏為臣藥，功專補益肝腎、養血固精，具抗氧化、炎癥反應等多重功效，亦可較好降低蛋白尿；石葦為佐藥，即可上清肺熱，也可下利膀胱濕熱，具有較好的利尿消腫之效[8]。上述雖僅三味，但合為一方可發揮清濕熱、益腎氣之效，且病達專所，效果立顯。同時加用雷公藤多苷片，該藥取自雷公藤之根，具祛風除濕、活血通絡等效果，現今臨床多將其作為免疫抑制劑而應用于控制蛋白尿的治療之中，其主要通過抑制免疫，保護細胞骨架蛋白等而發揮作用，療效雖確定，但對于其劑量尚有爭論，有研究者提出：大劑量應用雷公藤多苷片較容易誘發肝臟損傷、血細胞異常等，若過早停用則容易導致病情反復[9]，有鑒于此，本研究設計之初，即擬以低劑量雷公藤多苷片聯合益腎清利顆粒應用于慢性腎小球疾病的干預之中，以期最大程度的提高臨床療效及安全性。

UTP作為評價慢性原發性腎小球疾病的主要療效指標，也將其納入本研究之中，在評價療效中不僅對兩個組患者進行評定，而且進一步根據UTP水平進行細化分組，以期探索治療藥物更為適宜的干預靶標，結果顯示，低劑量雷公藤多苷片聯合益腎清利顆粒更適宜治療UTP高于0.8g/24h的患者，加之參照2組患者不同療程UTP、URBC比較結果可見，該治療方案具有較好的控制蛋白尿的效果，隨療程的增加，效果明顯，但眾所周知，腎臟病理類型、蛋白尿程度等是影響療效的主要因素，本研究對象以系膜增殖性腎炎、IgA腎病者為多，可見，該治療方案更適宜于UTP高于0.8g/24h的系膜增殖性病變者。同時，由于本病患者正虛者為多，較易罹患感冒，而同時感冒亦是加重本病病情的危險因素[1]，而益腎清利顆粒中的黃芪、制首烏則具有扶正祛邪之效，對于本病病情的穩定亦獨具效果。

就安全性而言，本研究過程中出現的不良反應，觀察組為月經紊亂，而對照組則多為胃腸道不適，亦有研究報道指出，雷公藤多容易導致患者出現肝功能損傷與月經紊亂[9]，但本研究結果發生率較低，這可能由于本研究中采用較低劑量有關，且益腎清利顆粒中的中藥黃芪、制首烏可能發揮保護肝臟有關，而月經紊亂時雷公藤的常見不良反應，亦是較多女性患者不愿意采用此藥進行治療的關鍵所在，其對于生殖系統的影響給患者帶來較大困擾，本研究中出現此不良反應，對癥治療后均痊愈。

綜上所述，在慢性原發性腎小球疾病中應用低劑量雷公藤多苷片聯合益腎清利顆粒適于UTP高于0.8g/24h的系膜增殖性病變者，可較好的控制蛋白尿，穩定病情，安全性較高，且在研究中發現的雷公藤與中藥可能存在的增效減毒效應，亦是今后研究的重點。

[1] 鄭寅，丁峰.lgA病免疫治療的循證醫學[J].臨床藥物治療，2011，9(4):23.

[2] 粱曉平.腎小球腎炎的發病機理及臨床治療探討[J].醫學信息, 2010,23(6):1910.

[3] 葉任高，陳裕盛，方敬愛.腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要[J].中國中西醫結合腎病雜志，2003，4（6）：355-357.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床指導原則[M].北京:中國醫藥科技出版社，2002：157.

[5] 孫萬森,吳喜利.中西醫結合治療腎小球疾病的研究與展望[J].西安交通大學學報(醫學版),2011，32(3):268.

[6] 高菁，劉關奇，李靖，等.益氣養陰清熱利濕法治療慢性腎炎60例臨床觀察[J].醫學綜述，2010,16(9)：1420-1422.

[7] 盛梅笑，孫偉，邢昌贏，等.益腎清利顆粒聯合低劑量雷公藤多苷片治療慢性原發性腎小球疾病腎虛濕熱證療效觀察[J].中國中西醫結合雜志,2013，33(12)：1636-1641.

[8] 劉秋偉.清利濕熱法為主治療腎炎蛋白尿臨床療效觀察[J].四川中醫，2015，24（6）：106-107.

[9] 陳衛東，常保超，張燕，等.雷公藤多苷對糖尿病大鼠腎組織缺氧誘導因子-1α及內皮素-1表達的影響[J].南方醫科大學學報，2015，28（4）：499-505.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.3.099

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