181 636例新生兒先天性甲狀腺功能減低癥篩查與隨訪分析

董麗萍　朱峰　李萍山東省淄博市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，山東淄博　255029

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181 636例新生兒先天性甲狀腺功能減低癥篩查與隨訪分析

董麗萍朱峰李萍
山東省淄博市婦幼保健院新生兒疾病篩查中心，山東淄博255029

[摘要]目的總結分析淄博市新生兒先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH）的篩查及陽性病例的治療與隨訪。方法對2011年1月～2014年12月出生的181 636例新生兒進行促甲狀腺激素（TSH）篩查，采用時間分辨免疫熒光法篩查，化學發光法進行診斷，結合甲狀腺B超制定治療方案。陽性隨訪患者分為甲減組50例、高TSH服藥組56例、高TSH不服藥觀察組24例，隨訪10個月～4年10個月，定期進行體檢智力測試。結果甲減組停藥16例，高TSH服藥組停藥17例，高TSH觀察組1例服藥，23例3個月內恢復正常。體格發育與智能發育均正常。治療1年時，B超下甲狀腺組織形態CH組治療前后差異無統計學意義（P＞0.05），高TSH服藥組治療前后差異有統計學意義（P＜0.05）。結論新生兒疾病篩查是早期診斷先天性甲狀腺功能減低癥的必要手段，對于高TSH血癥不需服藥的小兒隨訪時限最短為3個月，高TSH血癥短期內甲狀腺形態恢復正常較甲減組明顯，甲狀腺B超能為嘗試性停藥提供依據。

[關鍵詞]先天性甲狀腺功能減低癥；新生兒疾病篩查；高TSH血癥；甲狀腺B超

先天性甲狀腺功能減低癥是一種篩查方法比較簡單、治療預后較好的新生兒內分泌代謝疾病，目前全國各地把此項目作為新生兒疾病篩查的必查項目。自2010年《新生兒疾病篩查技術規范》公布后，淄博市新生兒疾病篩查中心嚴格按照規范篩查、診斷、治療。診治過程中發現高TSH患病率高，跟蹤隨訪結局不同?，F對近幾年的篩查、治療情況進行總結分析,旨在進一步提高工作質量，降低家長的心理負擔，提高隨訪依從性?，F報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2011年1月～2014年12月出生的181 636例活產新生兒為研究群體，其中召回復查2792例，召回確診151例，確診131例。剔除正常小兒和1例甲狀腺激素抵抗患兒，最終130例需要治療及隨訪，分為甲減組（CH組）50例；高TSH服藥組56例；高TSH觀察組24例。

1.2方法

1.2.1標本采集、遞送根據2010版《新生兒疾病篩查技術規范》要求正常采血時間為出生72 h～7 d之內，并充分哺乳；對于各種原因（早產兒、低體重兒、正在治療疾病的新生兒、提前出院者等）未采血者，采血時間一般不超過出生后20 d。濾紙干血片應當在采集后及時遞送，最遲不宜超過5個工作日。

1.2.2實驗方法采用時間分辨免疫熒光法檢測促甲狀腺激素（TSH），確診采用化學發光法檢測靜脈血甲功三項：TSH、血清游離T4（FT4）、血清游離T3（FT3）。

1.2.3體檢方法智力測試采用《0～6歲兒童智能發育篩查量表》Gessel方法，內容包括社會適應性、大運動、精細動作、語言及社交行為5個方面，結果以發育商（DQ）表示，DQ=5項均分/實際月齡×100。體格發育檢測采用身高別體重六等分法；使用彩色多普勒超聲GEE8西門子S2000在治療前和治療后1年對甲狀腺的大小、形態、血流進行評估。

1.3診斷標準

1.3.1初篩、復篩2次TSH≥8 IU/L，召回復查，5.6 IU/L≤TSH≤10 IU/L、FT4正常[（7.86～14.41）pmol/L]為高TSH觀察組不服藥；TSH>10 IU/L、FT4正常為高TSH服藥組；TSH>10 IU/L、FT4<7.86 pmol/L為甲減組。該標準根據先天性甲狀腺功能減低癥診療共識[1]制定。

1.3.2甲狀腺容積根據楊茹萊[2]浙江省0～12個月甲狀腺容積參考值：正常新生兒（0.64±0.27）cm3、正常1歲小兒（1.15±0.34）cm3分為甲狀腺缺如、甲狀腺發育不良（單側甲狀腺、甲狀腺結節、甲狀腺容積?。?、甲狀腺腫大、正常甲狀腺。

1.4治療及隨訪標準

1.4.1治療藥物為優甲樂，每片含50 μg左旋甲狀腺素鈉，生產企業Merk KGaA。

1.4.2用藥隨訪標準高TSH觀察組1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月復查甲功；高TSH服藥組優甲樂（4～6）μg/（kg·d），甲減組優甲樂（8～10）μg/（kg·d）2周、4周復查甲功，使FT4于2周恢復正常，TSH于4周恢復正常，正常后6個月內每個月復查1次，6個月后每兩個月復查1次，1歲后3個月復查1次，根據血值調整藥物劑量，2歲前后結合超聲嘗試性停藥，停藥后1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、1年復查1次。

1.4.3體檢隨訪標準統計最后一次數據，采用4、2、1體檢模式生長發育分為上、中上、中+、中-、中下、下；Gessel智力測試各能區DQ>130為優秀、115～129為聰明，85～114為正常、70～84為偏低、≤69為低下。

1.5統計學處理

所有數據錄入SPSS17.0統計學軟件中，核對無誤后，進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。甲狀腺形態大小分布用直接計算方法，用%表示。

2　結果

181 636例樣本召回復查2793例，召回復查率1.54%；召回確診151例，召回確診率5.41%，確診131例，確診率86.75%。確診甲減50例，高TSH服藥56例，高TSH觀察組24例，1例甲狀腺激素抵抗。治療前根據甲狀腺B超形態統計CH組甲狀腺缺如4例（8%）、甲狀腺發育不良19例（38%）、甲狀腺腫大8例（16%）、正常甲狀腺19例（38%），見封三圖13；高TSH治療組甲狀腺缺如0例（0%）、甲狀腺發育不良29例（51.79%）、甲狀腺腫大2例（3.57%）、正常甲狀腺25例（44.64%）見封三圖14。隨訪10個月～4年10個月，甲減組停藥16例，高TSH服藥組停藥17例；高TSH觀察組1例服藥，23例3個月內恢復正常，見圖1。智能發育均≥85分正常，生長發育有4例早產兒身高處于低下，其余均正常。治療隨訪到1歲時CH組新生兒期和1歲時甲狀腺形態比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1；高TSH治療組新生兒期和1歲時甲狀腺形態比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1　CH組新生兒期和1歲時甲狀腺形態變化（n=50）

表2　高TSH治療組新生兒期和1歲時甲狀腺形態變化（n=56）

3　討論

先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH）是兒童較常見的內分泌疾病，由于圍生期甲狀腺激素水平降低，可對出生患兒智力發育和多器官造成嚴重的影響[3-7]。新生兒疾病篩查是早期發現先天性甲狀腺功能減低癥的唯一方法，目前全國各地區多通過檢測TSH指標進行篩查，該方法對于中樞性甲狀腺功能減低癥容易漏診，對原發性甲減和甲狀腺激素抵抗檢出率高。本研究對象181 636例檢出CH50例，高TSH血癥80例，其中24例確診初期TSH≤10 IU/L，未服藥，只隨訪觀察；1例甲狀腺激素抵抗。

CH和高TSH血癥患兒治療隨訪最早開始于14 d，最晚26 d，除4例早產兒身高處于下等，其余未見明顯身材矮小，均達到正常發育水平。這與淄博市建立三級婦幼信息網絡、中心人員工作效率的提高有直接關系，召回復查及時，大大縮短了診斷周期，早診斷、早治療能提高患兒的智力發育水平，有研究表明12～ 30 d開始治療的CH患兒IQ較30 d以后開始治療的患兒高[8]。

目前B超已被公認為是診斷甲狀腺大小的金標準。本研究在用藥前常規檢查甲狀腺的大小、形態、血流，CH組異常甲狀腺比率高于高TSH治療組，符合CH組病情重于高TSH治療組的發病情況。隨訪中定期復查甲功和B超，CH組新生兒期和1歲時甲狀腺形態比較無差異，考慮與CH患兒FT4低、病情重、治療時間短等因素有關；高TSH治療組新生兒期和1歲時甲狀腺形態比較有顯著性差異，考慮與單純TSH升高、甲狀腺組織發育潛能好有關，使甲狀腺組織能在1年內有所改善。甲狀腺缺如者初診即可診斷為永久性甲低，而且復查間隔短，不能嘗試性停藥；甲狀腺腫大者甲狀腺大小形態前后變化不明顯，彩色多普勒血流信號由異常豐富到接近正常表現，血值控制在正常范圍內，藥量可逐漸減少,可能這些患兒甲狀腺組織發育尚可，而甲狀腺激素分泌減少，導致TSH升高，引起甲狀腺組織代償性增生，經治療后，激素水平恢復正常，其大小也恢復正常[9-11]；甲狀腺發育不良者，甲狀腺大小形態前后變化不明顯，嘗試性減少藥量的機會小，即使減少藥量或停藥，可導致TSH再度升高，停藥的可能性小，最終發展為永久性甲低。新生兒的甲狀腺形態大小處在發育的狀態中，本研究中CH組停藥病例中有9例發育異常的，高TSH服藥組有12例發育異常的，合計21例最終發育正常，占發育異常的36.2%，還有部分病例未到停藥時，沒有統計在內，實際比例要高，所以定期B超檢測甲狀腺是必要的。故甲狀腺B超能為嘗試性停藥提供依據。

24例高TSH觀察者中有23例（95.8%）于3個月內甲功恢復正常，1例在3個月時TSH升高，連續復查2次TSH>10 IU/L開始服藥，轉入高TSH治療組隨訪，余23例繼續隨訪至12個月，未見甲功異常，故我們認為對于高TSH血癥不需服藥的小兒隨訪時限最短為3個月齡。此隨訪結果與鄭敏等[12]研究81.84%未經治療的高TSH血癥小兒恢復正常相當。

淄博市近4年CH的總體患病率為1/3632，與全國發病率1/4000～1/3000相當[13]。治療隨訪中發現，部分高TSH血癥依從性差的患兒會轉變為甲低患者，考慮與本中心召回及時、確診及時有關，在患兒FT4水平還沒有發展到低于正常范圍就開始治療了，從而降低了本地區CH的患病率。李玉芬等[14]在高TSH血癥的轉歸中也提到小部分高TSH會轉為臨床甲低。隨著《新生兒疾病篩查技術規范》的實施，高TSH血癥得到了進一步的重視，檢出率明顯增高，治療隨訪更加規范化。本研究中高TSH檢出率1/2270，不服藥隨訪占30%。隨訪中CH、高TSH停藥及不服藥者共計56例，被診斷為暫時性甲減，占最初確診時的43.1%。暫時性甲減發生的可能性因素有：①嬰兒的生理特點，出生后最初幾個月TSH可以生理性升高；②孕母患有自身免疫性甲狀腺疾??；③孕母使用抗甲狀腺藥物；④孕母碘缺乏或碘過量[12-15]。淄博市屬碘缺乏地區，考慮暫時性甲減的患病率與孕母的因素有關，孕前甲狀腺檢查及尿碘的檢測顯得尤為重要。

綜上所述，先天性甲狀腺功能減低癥是可防可治的內分泌疾病，通過新生兒疾病篩查能早發現、早治療，有效地降低患兒智能及生長發育落后的發生，部分篩查地區重篩查輕治療，家長存在僥幸心理依從性差的情況，本研究總結高TSH血癥的隨訪觀察時限，強調治療過程中甲狀腺B超的作用，提高家長的依從性，提高治療效果。

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·預防醫學·

Screening and follow-up analysis of 181 636 cases of neonatal congenital hypothyroidism

DONG LipingZHU FengLI Ping
Neonatal Disease Screening Center,Maternal and Child Health Care Hospital of Zibo in Shandong Province,Zibo 255029,China

[Abstract]Objective To analyze and summarize the screening of congenital hypothyroidism in Zibo City and treatment and follow-up of positive cases.Methods A total of 181 636 cases of newborns from January 2011 to December 2014, received thyroid stimulating hormone(TSH)screening,and time-resolved immunofluorescence assay was used for screening,and chemiluminescence was used for diagnosis,with thyroid B ultrasound for treatment plan.Positive hypothyroid follow-up patients were divided into the hypothyroidism group(with 50 patients),the high TSH medication group(with 56 cases),and the high TSH observation group without taking medicine(with 24 cases).Periodic medical examinations and intelligence test were conducted during follow-up for 10 months to 4 years and 10 months.Results There were 16 cases of medication withdrawal in the hypothyroidism group,17 cases of medication withdrawal in the high TSH withdrawal medication group,and one case of medication in the high TSH observation group,and 23 cases returned to normal within three months.Physical growth and mental development were normal.After 1 year of treatment,there was no statistically significant difference in comparing thyroid tissue by B ultrasound in CH group before and after therapy(P>0.05),and there was statistically significant difference in comparing thyroid tissue by B ultrasound in high TSH medication group before and after therapy(P<0.05).Conclusion Neonatal disease screening is a necessary means of early congenital hypothyroidism diagnosis,and follow-up time for TSH hyperlipidemia children without taking medicine is more than three months.Compared with normal hypothyroidism group,thyroid morphological restoration of high TSH group in short period is significant.Thyroid B ultrasound can provide the basis for a tentative withdrawal.

[Key words]Congenital hypothyroidism;Neonatal disease screening;TSH hyperlipidemia;Thyroid B ultrasound

[中圖分類號]R722.1

[文獻標識碼]B

[文章編號]1673-9701（2016）04-0125-03

收稿日期：（2015-11-19）