GABA緊張性抑制電流及其對癲癇的功能性研究

肖文 李臣鴻

摘 要 GABA是神經系統中主要的抑制性遞質之一。GABA在突觸的軸突末端經谷氨酸脫羧合成而成，經囊泡運輸至突觸前膜，突觸前膜釋放GABA，作用于突觸后膜的GABA受體，引起抑制性效應。依據GABA存在的位置和傳遞方式的不同，GABA介導的電流特性也不相同。GABA存在于突觸內，在突觸之間傳遞，介導的是Phaisc inhibition（相位性抑制）電流。若GABA存在于突觸外，如突觸間隙，細胞間隙，通過傳遞作用于突觸后膜，介導的則是Tonic inhibition（緊張性抑制）電流。由于GABA存在的位置和傳遞方式有所不同，因此相位性抑制電流和緊張性抑制電流有各自的特點。相位性電流是間歇性的。而GABA緊張性抑制電流具有持續性的特點。同時，GABA緊張性抑制電流還具有高親和力和低脫敏性的特點，這使得GABA緊張性抑制電流在影響細胞電位時具有比其他抑制性電流更顯著和快速的作用，因此對疾病發生也具有重要意義的機制。研究GABA緊張性抑制電流對了解神經網絡的活動有重要意義，同時也能深入了解疾病發生的機制，并作為預防或治療疾病發生的有力靶點。

關鍵詞 GABA緊張性抑制電流 GABAA受體 癲癇

中圖分類號：R742 文獻標識碼：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2016.04.024

GABA是神經系統中主要的抑制性遞質之一。GABA存在的位置和傳遞方式的不同，GABA介導的電流特性也不相同。在突觸之間傳遞介導的是Phaisc inhibition（相位性抑制）電流。在突觸外，如突觸間隙，細胞間隙，介導的則是Tonic inhibition（緊張性抑制）電流。相位性電流是間歇性的。而GABA緊張性抑制電流是突觸外的GABA作用于突觸后膜的GABA受體介導產生的，因此具有持續性的特點。同時，GABA緊張性抑制電流還具有高親和力和低脫敏性的特點，這使得GABA緊張性抑制電流在影響細胞電位時具有比其他抑制性電流更顯著和快速的作用，因此對疾病發生也具有重要意義的機制。

1 突觸外GABA的來源

提供緊張性抑制的GABA的來源較為普遍的看法是突觸內的GABA“外溢”：GABA經過囊泡融合從突觸前膜釋放到突觸間隙中，GAT-1（GABA轉運體-1）沒有及時轉運，溢出到突觸外或細胞外，研究中發現，當利用藥物阻抗GAT-1，或敲除掉GAT-1基因時，緊張性抑制電流明顯增加，因此這種外溢主要由GAT-1決定豍。在生理條件下，產生緊張性抑制電流的GABA主要來自這種突觸內GABA的外溢，有證據表明產生緊張性抑制的GABA依賴于囊泡內產生相位性抑制的GABA的量豎。產生緊張性抑制電流的GABA還有其他的來源。比如，神經膠質釋放GABA也是產生緊張性抑制電流的GABA的重要來源豏。細胞外的GABA可能來自GATs的反轉，非囊泡釋放，動作電位介導的釋放豐，或從瀕死細胞釋放。除了各種形式的釋放，突觸外GABA的來源主要還是依賴于細胞內GABA的外溢，而這種外溢很大程度上依賴于GABA轉運體的作用。抑制轉運體或敲除轉運體基因會減少清除細胞外空間的GABA并增加GABAA受體介導的緊張性抑制電流。

2 與緊張性抑制電流相關的GABAA受體

近年的研究證明突觸外GABAA受體是一組含有或亞基的受體。其中，亞基GABAA受體分布相對局限在海馬，在成年動物體中，主要高表達于CA1和CA3的樹突區域豑。無論是人類癲癇還是癲癇動物模型，癲癇發生與各種GABAA受體亞基表達的變化相關聯。這些變化預計將在慢性癲癇中引起GABAA受體介導的緊張性抑制電流的藥理學發生改變。有豐富的證據表明及亞基一定參與其中豒。要了解GABA緊張性抑制對神經網絡活動的影響，我們必須考慮大腦區域，細胞類型，和參與其中的GABAA受體亞型。

3 緊張性抑制電流的特點

不同類型的神經元的GABA緊張性抑制電流特性，取決于細胞外GABA濃度，GAT的協調和功能，具有多種亞型的GABAA受體的不同親和力。突觸外GABA的濃度主要由GAT對突觸釋放GABA后的攝取和轉運來決定。同時，同亞型的中間神經元通過靶向主要神經元的不同區域實現不同的功能來調控整個神經網絡的興奮性豓豔。因此，基本神經元和中間神經元的緊張性抑制電流對神經網絡的作用需要得到更多的研究和理解。

4 GABA緊張性抑制電流和癲癇的關系

癲癇是一種以神經網絡過度興奮且反復性發作為特征的疾病。在癲癇患者和癲癇模型中，存活的主要神經元上GABA中間神經元大量損失或GABA能突觸的數量減少豖。而在持續癲癇狀態的動物，海馬神經元仍保留有許多GABAA受體介導的緊張性抑制電流豘豙。一些研究甚至報道緊張性抑制增加了。這使得靶向緊張性抑制的藥物成為有吸引力的抗驚厥藥物。有人指出在慢性期含有亞單位的GABAA受體將介導一個持久的增強的GABA能緊張性抑制電流豛。急性發作后在癲癇患者海馬觀察到的增強的GABA緊張性抑制一直被認為是試圖彌補中間神經元損失的原因豜。也有人認為是存活的中間神經元代償性增加表達GADS和GABAA受體的亞基豝。這種變化將反映細胞外GABA波動時神經網絡的興奮與抑制的平衡。同時，在某些神經元，GABA的動作可以通過在癲癇引起的含癲癇引起的Cl-傳遞的變化和HCN下調，從超級化切換到去極化豞豟。這種對于GABAA受體介導的緊張性抑制信號，并最終對神經電路功能開關結果的影響， 還需要更多的了解。

調控GABA能緊張性抑制功能仍然是治療癲癇治療的主要策略。在各種癲癇動物模型和人類癲癇患者的多種組織中均發現保留的GABAA受體調控的緊張性抑制電導，靶向這種形式的抑制可以用于抑制神經網絡興奮性和防止癲癇發作產生。然而，成功地利用這方面的知識將使研發藥物更具專一性，能有選擇地增加興奮性細胞而不是中間神經元的緊張性抑制的發展。相比于目前全面的增加突觸外GABA濃度，非特異性影響所有的神經元更加具有先進，將使治療或預防癲癇向前邁進了一步。

參考文獻

[1] Keros， S. and J.J. Hablitz， Subtype-specific GABA transporter antagonists synergistically modulate phasic and tonic GABAA conductances in rat neocortex. J Neurophysiol， 2005. 94（3）： p. 2073-85.

[2] Olsen， R.W. and W. Sieghart， International Union of Pharmacology. LXX. Subtypes of gamma-aminobutyric acid（A） receptors： classification on the basis of subunit composition， pharmacology， and function. Update. Pharmacol Rev， 2008. 60（3）： p. 243-60.