胰腺內分泌腫瘤1例臨床病理分析

馬洪星

[摘要] 目的 探討胰腺內分泌腫瘤的臨床病理學特征。 方法 結合1例胰腺內分泌來源腫瘤伴左眼眶及肝臟轉移的臨床和病理資料，分析該病的臨床、病理、診斷、鑒別診斷、治療方法及預后特征。 結果 此患者以左眼眶占位為主訴入院，術后經病理證實為此病轉移至眼眶，腫瘤細胞異型性不明顯，需要免疫組化檢查與胰腺內分泌成分增生等疾病鑒別。予以手術治療及化療。隨訪患者于1年后病故。 結論 胰腺內分泌來源腫瘤非常罕見，其癥狀復雜多樣，病程緩慢，臨床誤診和漏診常見，容易導致患者長期誤診誤治，甚至出現嚴重不可逆的損害。主要依靠術后病理組織學及免疫組化檢查，手術切除是其主要治療手段，預后較其他胰腺導管腺癌好。

[關鍵詞] 胰腺內分泌腫瘤；臨床病理學特征；眼眶轉移；肝臟轉移

[中圖分類號] R735.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）16-0150-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical pathological characteristics of pancreatic endocrine tumor. Methods The clinical and pathological data of 1 case of pancreatic endocrine tumor combined with metastasis of left orbit and liver was referred and the clinical， pathological， diagnosis， differential diagnosis， treatment and prognostic characteristics were analyzed. Results The complaint of the patient was occupation of left orbit and metastasis of orbit was proved by the postoperative pathology， the atypia of the tumor cells were not obvious and the immunohistochemical examination and differential diagnosis of hyperplasia of pancreatic endocrine was needed. Operation and chemotherapy was given to the patient. The patient was dead after one-year follow-up. Conclusion The pancreatic endocrine tumor is rare with complicated symptoms and slow progress. It is common to misdiagnose and missed diagnose， which will lead to long-term misdiagnose and missed diagnose and even severe irreversible damages. Postoperative pathological examination and mmunohistochemical examination is relied on with the predominate treatment of surgical resection. The prognosis of the disease is better than other pancreatic ductal adenocarcinoma.

[Key words] Pancreatic endocrine tumor； Clinical pathological characteristics； Metastasis of orbit； Metastasis of liver

胰腺內分泌腫瘤是源于胰腺神經內分泌細胞的一類腫瘤，這些細胞又起源于胰腺的全能干細胞[1]，其比較少見，占所有胰腺腫瘤的1%～2%[2]。發病年齡高峰在30～60歲，無性別差異。臨床表現為功能性和非功能性，其中非功能性占45%～60%，功能性占40%～55%[3]。非功能性腫瘤只有在體積大或侵犯臨近器官或發生轉移時才在臨床顯現[4]。研究表明，60%以上的非功能性胰腺內分泌腫瘤在診斷時已為惡性[5]。本文以我院1例胰腺非功能性內分泌腫瘤伴左眼眶及肝臟轉移為例進一步研究與探討此病的臨床病理學特征。希望對我們更深入地認識此病有幫助，從而能更早期地發現與治療，以免延誤患者病情。

1 臨床資料

患者女，44歲，2010年7月20號以左眼球突出4個月為主訴入院。MR影像學：左眼眶外上象限占位，考慮纖維源性腫瘤，體積2.6 cm×2.4 cm×1.6 cm（前后、左右、上下）。眼球受壓向外下移位，周圍眼肌受壓移位。肝右葉實性占位：95 mm×76 mm，腹膜后多發低回聲團，考慮淋巴結腫大。左眼超聲檢查：30 mm×15 mm×14.4 mm不均質腫塊，邊界清，探及條索狀、放射狀高回聲，旁有放射狀動脈血流信號（左眼眶外上部淚腺處）。外科切除左眼瘤體組織及淚腺組織送病理檢查。標本用10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規制片，HE染色。

2 結果

2.1 病理肉眼所見

淚腺：灰白、灰褐色花生米大組織1塊。瘤體組織：灰褐色組織1塊，體積1 cm×0.5 cm×0.2 cm，另見灰紅、灰褐色不規則組織數塊，總體積0.7 cm×0.7 cm×0.3 cm，另見骨組織數塊，總體積2.5 cm×2 cm×1 cm，脫鈣。

2.2 病理鏡下所見及免疫表型

鏡下見腫瘤細胞呈腦回樣、腺樣或帶狀、小梁狀結構彌漫分布，細胞呈立方形或多角形，細胞大小及形態較一致，細胞中等大小，胞漿嗜酸性，細顆粒狀，細胞核圓形或卵圓形，位于中心，有核仁，核分裂鮮見。間質較少。當時我院病理診斷結果：考慮轉移性惡性胰腺內分泌來源腫瘤。建議行Syn、CgA、Ckpan、CK8、CK7、CD56測定進一步診斷。送驗骨組織內有腫瘤成分轉移。經與臨床溝通得知，患者曾于2008年在外院做過胰腺腫瘤切除手術，并給予化療。當時病理診斷結果為：胰腺非功能性胰腺內分泌來源腫瘤。免疫組化檢查結果為：Syn（+），CgA（+），Ckpan（-），胰島素（-），胰高血糖素（-），胃泌素（-），血管活性腸肽（-），生長抑素（-）。經仔細觀察外院借出的病理切片，本院眼眶鏡下組織學圖像與胰腺原發的腫瘤極為相似。由此推斷左眼眶腫瘤確為胰腺內分泌瘤轉移。經患者要求，沒有再次做免疫組織化學檢查。

2.3 隨訪

經隨訪，患者于1年后病故。

3 討論

胰腺神經內分泌腫瘤是一種少見的胰腺腫瘤，從惰性的臨床進程到高度侵襲性的生物學行為均可見到。目前認為，胰腺內分泌腫瘤均為惡性腫瘤，均有轉移和復發的風險[6]。不同組織學分型的胰腺內分泌腫瘤臨床病理特點各不相同，因此提高胰腺內分泌腫瘤的確診率對規范化的綜合治療具有重要作用[7]。確診主要依靠病理組織學特點和免疫表型[8]。

胰腺內分泌腫瘤分為功能性和非功能性內分泌腫瘤兩種，部分腫瘤可出現與腫瘤細胞分泌激素相關的臨床表現，稱為功能性內分泌腫瘤。若無血清學檢查和相應的臨床表現，即使免疫組化顯示腫瘤細胞相關激素陽性，也稱為無功能性胰腺內分泌腫瘤[2]。胰腺內分泌腫瘤的功能性與其大小無關。綜合征的發生與正常胰腺激素或異位激素（胃泌素、血管活性腸肽、ACTH、甲狀旁腺樣激素、降鈣素等）的過量產生有關。功能性腫瘤按分泌激素的類型分為胰島素瘤，胃泌素瘤，胰高血糖素瘤等，臨床可由于腫瘤分泌的不同激素導致各種不同的癥狀，如頑固性低血糖、難治性胃潰瘍等。非功能性不伴有激素癥狀，往往無典型的臨床表現，而只感到腹部隱痛不適或在腹部檢查時發現無痛性腫塊，有時伴有胰腺炎等癥狀。非功能性內分泌腫瘤缺乏激素引起的各種綜合征，可能是由于激素分泌量過少或釋放某些特殊激素，如胰多肽瘤等。也可能腫瘤產生的不引起綜合征的激素尚未被認識，尚需進一步研究發現。非功能性腫瘤發現較晚，多以腫塊直接轉移為表現。本例腫瘤患者為胰腺非功能性內分泌腫瘤伴眼眶及肝臟的轉移。雖然腫瘤異型性并不明顯，但很快發生多處器官轉移，從而證明腫瘤的惡性行為。

胰腺內分泌腫瘤大體上多數為散在的腫物，多數腫瘤境界清楚，常有部分或完整包膜，顏色取決于間質的數量、脂質的數量及血管的多少。因此，可以是灰白色、灰紅色、黃色或褐色。腫瘤質硬，或少數腫瘤質軟。鏡下主要有以下結構：帶狀、梁狀、腦回樣、腺樣、腺泡樣、實性、彌漫性等。一般腫瘤的結構與功能沒有恒定的聯系。同一腫瘤內可有較大差異，但也有一些例外情況：透明細胞腫瘤考慮von Hippel-Lindau綜合征；淀粉樣沉積見于胰島素瘤；生長抑素瘤通常含有砂粒體結構。胰島素瘤多為帶狀結構。胰腺內分泌腫瘤多數為高分化。腫瘤由相對一致的立方細胞組成，胞漿嗜酸性，細顆粒狀，核圓形或卵圓形，位于中心，常有顯著的核仁，核分裂像通常罕見。偶爾可見細胞核大的細胞。少數腫瘤細胞多形性顯著，核深染，核分裂像常見。這些低分化的腫瘤可能類似于胰腺腺癌或肺的小細胞癌。很難辨認出是內分泌腫瘤。需要進行免疫組化檢查進一步觀察確診。免疫組化在同一腫瘤內形態也可有差異，當多種激素產生時，不同的轉移灶可能釋放不同的激素。本病例以眼眶及肝臟轉移就診，胰腺原發灶在其他醫院發現并治療。本例為胰腺來源眼眶轉移性內分泌腫瘤，肉眼呈灰紅、灰褐色。經觀察外院借出的病理切片與眼眶轉移灶的病理切片，可見鏡下主要呈腦回樣、帶狀、腺樣、小梁狀排列，以腦回樣和腺樣結構為主，細胞分化較好，鮮見核分裂像。與胰腺內分泌腫瘤的病理組織學形態較一致。雖經患者要求，沒有再次做免疫組化檢查，但結合病史及形態學特點，并與原單位組織切片對照，最后確診為此病。

胰腺原發性內分泌腫瘤應和實性假乳頭狀瘤及腺泡細胞癌等其他少見胰腺原發性腫瘤鑒別[9]。胰腺實性假乳頭狀瘤常見于女性，腫瘤體積大，平均最大徑8 cm[10]。由大小形態一致的細胞呈實性排列，由于細胞變性、壞死，解離而形成假乳頭狀結構，核圓形或卵圓形，常可見核溝形成。免疫組化波形蛋白、NSE、β連環蛋白、CD10、CyclinD1常陽性；腺泡細胞癌腫瘤細胞大小較一致，排列成實性或腺泡狀并伴有胰酶的分泌，有明顯的核仁。典型的腺泡細胞癌特征鮮明，實性排列時較容易和胰腺內分泌腫瘤混淆。免疫組化CgA、Syn雖可陽性，但僅見于個別細胞，胰酶染色加上特征性的形態可以明確診斷。其他應相鑒別的腫瘤有：胰腺母細胞瘤胰腺酶染色陽性；低分化導管腺癌包括透明細胞癌和嗜酸細胞癌，黏液、癌胚抗原和CA19.9局灶性表達。酷似內分泌腫瘤的胰腺轉移性腫瘤：腎細胞癌缺乏神經內分泌標記物；肺小細胞癌TTF-1免疫染色陽性；回腸內分泌腫瘤P物質及5-羥色胺陽性。由于胰腺內分泌腫瘤一般生長緩慢以及各種正常胰腺組織可以陷入其中，并且往往腫瘤細胞異型性不明顯，所以與限局性內分泌成分增生鑒別相當困難。顯著的分葉狀胰島聚集可能見于慢性胰腺炎。主要特征是在纖維組織中有胰島聚集。可能與內分泌腫瘤混淆的非上皮性腫瘤是上皮樣胃腸道間質瘤和外周神經外胚層腫瘤，但這兩種腫瘤均有獨特的免疫表型。鑒別并不困難。

一般來說，惡性轉移性胰腺內分泌腫瘤是緩慢生長的腫瘤，從診斷時開始的生存期通常在2～10年之間。本例從發現眼眶轉移到患者病故有2年多的時間。Remes等[11]認為Ki-67增殖指數不僅與該腫瘤的診斷與治療有關，且與腫瘤的級別高低有關。轉移和鄰近器官的侵犯肯定提示該腫瘤的惡性生物學行為。常規形態不能提示哪一個腫瘤可以轉移，一般腫瘤較大和有顯著核分裂活性提示預后較差。胰腺內分泌腫瘤預后明顯好于胰腺腺癌[12]。本例轉移病例患者于隨訪1年后病故，充分證明其惡性生物學行為。雖然其核分裂活性不高，但仍然顯示出比較差的預后。有關預后相關因素的探討尚需加大樣本含量繼續深入研究。目前胰腺內分泌腫瘤的治療傾向于全身治療。手術治療仍是主要的治療手段[13]，切除范圍達到根治的要求即可。化療和生物治療一直被認為是該類病變的有效治療手段。隨著分子生物學的進展，靶向治療取得原來越明顯的效果。新的靶向治療藥物正在進一步的探索當中[14，15]。

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（收稿日期：2016-03-16）