酰基吡唑啉酮縮氨基酸希夫堿的合成和形成機理及結構特點

牛風林　朱華玲

摘 要：酰基吡唑啉酮類化合物因具有顯著的生物活性而被廣泛關注，氨基酸在生物體內參與多種生物化學過程，是重要的生理活性物質，其衍生物既易被吸收，又易被環境微生物降解。該文綜述了酰基吡唑啉酮縮氨基酸希夫堿的合成方法、形成機理和結構特點，展望了該類化合物的發展趨勢。

關鍵詞：酰基吡唑啉酮 氨基酸 希夫堿 合成 結構

中圖分類號：O641.1 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2016）06（b）-0029-03

Abstract：Due to their significant biological activities， acyl-pyrazolone compounds are widely concerned. Amino acids are important physiological active substance and involved in a variety of biochemical processes in the organism， their derivatives are easy to be absorbed and easy to be degradated by microbes. In this paper， the synthesis， formation mechanism and structural characteristics of schiff base derived from amino acid and acyl-pyrazolone were reviewed and the development trend was also prospected.

Key Words：Acyl-pyrazolone； Amino acid； Schiff base； Synthesis； Structure

?；吝蛲惢衔飳ι^程中的ATP酶和線粒體酶有很強的抑制作用[1]，并表現出廣譜抗菌、抗腫瘤、抗病毒等多種活性，其中母體N上含苯基的吡唑啉酮可表現較強的抗菌活性，并具有解熱鎮痛作用[2-3]。作為生物體內合成蛋白質、激素、酶及抗體的原料，氨基酸在生物體內參與多種生物化學過程[4-5]，是重要的生理活性物質。氨基酸酯類化合物及其衍生物可作為食品的保鮮劑和添加劑、化妝品的乳化劑[5]和礦物浮選劑等。

利用氨基酸對生物體的特殊滲透性和酶催化的專一性，用氨基酸作載體，將具有生物活性的分子或者基團引入機體，既可增加藥物在體內的溶解和吸收，又可降低藥物的毒副作用[6]。更重要的是這類物質還具有滋潤皮膚、防銹、殺蟲滅菌、抑制植物體內乙烯含量[7]，抗微生物、抗氧化性，軟化纖維素等優良特性，用這類化合物合成的農藥，對昆蟲、雜草和菌類等有強烈的生理作用，它們很容易被日光和自然界中的微生物降解，在土壤、動植物體內和果實中不留殘毒，其降解物質還可作為農作物的營養物質，提高農作物的質量和產量[8-9]。

該文綜述了酰基吡唑啉酮縮氨基酸希夫堿的合成方法、形成機理和結構特點，以期為這類化合物的進一步研究提供幫助。

1 ?；吝蜻s氨基酸希夫堿的合成方法

目前，合成酰基吡唑啉酮縮氨基酸希夫堿的方法主要有兩種：氨基酸鹽法和氨基酸酯法。

1.1 氨基酸鹽法

氨基酸鹽法的基本合成路線如圖1所示。有機溶劑中等物質的量的氨基酸和苛性鉀反應生成氨基酸鉀，然后在有機溶劑中與等物質的量的?；吝蜻磻纯傻玫锦；吝蜻s氨基酸鹽希夫堿[11-16]。用此法合成的酰基吡唑啉酮縮氨基酸希夫堿目前有呋喃甲酰基吡唑啉酮縮丙氨酸，噻吩甲酰基吡唑啉酮縮丙氨酸。

1.2 氨基酸酯法

氨基酸酯法的基本合成路線如圖2所示。有機溶劑中催化劑HCl作用下使氨基酸酯化得到氨基酸酯的鹽酸鹽，然后與等物質的量的堿（氨氣、有機堿等）反應中和HCl得到氨基酸酯，最后在有機溶劑中與等物質的量的?；吝蜻磻纯傻玫锦；吝蜻s氨基酸酯希夫堿。用此法合成的?；吝蜻s氨基酸酯希夫堿目前有1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮縮蛋氨酸乙酯、纈氨酸乙酯、丙氨酸乙酯、甘氨酸乙酯、色氨酸乙酯和DL-苯丙氨酸乙酯的希夫堿；4-對氯苯甲酰基（噻吩甲酰基）吡唑啉酮縮苯丙氨酸甲酯、縮色氨酸甲酯希夫堿等[17-27]。

2 ?；吝蜻s氨基酸酯希夫堿的形成機理和結構特點

酰基吡唑啉酮縮氨基酸酯希夫堿的形成機理如圖3所示。首先氨基酸酯的伯胺基加成到酰基吡唑啉酮的羰基上形成中間體1；接著中間體1發生脫水反應形成中間體2。最后中間體2發生質子遷移而形成產物3。

一些?；吝蜻s氨基酸酯希夫堿的晶體結構也證明了形成機理的正確性。例如1-苯基-3-甲基-4-甲?；吝蜻?5縮苯丙氨酸甲酯的晶體結構[28]（圖4）就很典型。圖4中，C（8）-C（7）的鍵長介于C-C和C=C之間，C（11）-N（3）的鍵長介于C-N和C=N之間，C（7）-O（1）的鍵長為典型的C=O雙鍵鍵長，這些結構特點表明化合物是烯胺酮式結構，而不是典型的希夫堿的C=N結構。氫質子的遷移主要源于化合物分子中分子內氫鍵N（3）-H（3）…O（1）的形成。

1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；吝蜻?5縮丙氨酸甲酯的晶體結構[29]如圖5所示，其中C（9）-C（11）的鍵長介于C-C和C=C之間，C（11）-N（3）的鍵長介于C-N和C=N之間，C（10）-O（1）的鍵長為典型的C=O雙鍵鍵長，這些結構特點表明化合物是烯胺酮式結構，而不是典型的希夫堿的C=N結構。氫質子的遷移主要源于化合物分子中分子內氫鍵N（3）-H（3）…O（1）和N（6）-H（6）…O（4）的形成。

另外一些類似的?；吝蜻s氨基酸酯的晶體結構也表現出了明顯的上述特點[30-34]。

3 展望

目前成功合成的與酰基吡唑啉酮形成希夫堿的氨基酸鹽只有丙氨酸鹽，其他氨基酸的希夫堿未見報道。成功合成與酰基吡唑啉酮形成希夫堿的氨基酸酯也只有甘氨酸酯、丙氨酸酯、苯丙氨酸酯、纈氨酸酯、亮氨酸酯、蘇氨酸酯、色氨酸酯等非極性氨基酸酯，極性氨基酸的希夫堿尚未見報道。今后?；吝蜻s氨基酸希夫堿的合成可以向天然氨基酸鹽、極性氨基酸酯等方向側重。

參考文獻

[1] Reams SG，Lee N，Mat-Jan F，et al.Effect of chelating agents and respiratory inhibitors on regulation of the cadA gene in Escherichia coli[J].Archives of Microbiology，1997，167（4）：209-216.

[2] Jin LI，Wen Jin YU，Gang WTBX LI.Synthesis，Characterizationand Bioactivity of Rare Earth Complexes with Bis-Schiff Base from Thenoylpyrazolone[J].Chinese Journal of Applied Chemistry，2000，17（3）：280.

[3] Mcfarlane SJ，Croft JE.Pharmaceutical preparations with gastro-protective action： US，US4455298[P].1984.

[4] Helmreich E，Kipnis DM.Amino acid transport in lymph node cells[J].Journal of Biological Chemistry，1962，237：2582-2589.

[5] 孫仁霞，李錦州，韓慧.氨基酸類希夫堿配合物的性能及對DNA作用機理研究[J].化學與黏合，2012，35（3）：4-7.

[6] 田偉.氨基酸高級烷酯殺菌劑[J].農藥，1987（2）：12-14.

[7] 王炳琴.氨基酸酯的制備方法及應用[J].氨基酸和生物資源，1998（4）：16-18.

[8] Schulz G，Fritsch H，Jung J.Substituted N-acyl-alpha-amino acid esters，their use as bioregulators，especially for lowering the endogenic ethylene level in plants.：EP，EP0211398A2[P].1987.

[9] 劉為湘.氨基酸酯方法的比較及其紅外光譜研究[J].氨基 酸和生物資源，1995（3）：11-13.

[10] Ryono DE，Petrillo EW.Amino acid ester and amide renin inhibitors：US，US4629724[P].1986.

[11] 李錦州，蔣禮，安郁美.呋喃甲酰基吡唑啉酮縮β-丙氨酸配合物的合成、表征及生物活性[J].應用化學，2004，21（2）：150-153.

[12] 李錦州，蔣禮，安郁美.?；吝蜻s氨基酸席夫堿的合成及與稀土配位性能和生物活性研究[J].中國稀土學報，2004，22（2）：189-192.

[13] 李錦州，楊昱，張曉蕊，等.噻吩甲?；吝蜻sβ-丙氨酸配合物的合成、表征及極譜行為[J].Chinese Journal of Chemical Physics，2004，17（5）：592-596.

[14] 劉新文，張彥翠，董文魁，等.新型苯甲酰吡唑啉酮縮α-丙氨酸席夫堿Ni（Ⅱ）配合物的合成及抑菌性能研究[J].食品科學，2011（23）：116-120.

[15] 李錦州，俞志剛，安郁美，等.?；吝蜻sβ-丙氨酸稀土配合物的合成與光譜表征[J].光譜學與光譜分析，2005，25（9）：1482-1485.

[16] Xiong Y，Guo J，Candelore MR，et al.Discovery of a novel glucagon receptor antagonist N-[（4-{（1S）-1-[3-（3，5-dichloro-phenyl）-5-（6-methoxynaphthalen-2-yl）-1H-pyrazol-1-yl]ethylphenyl）carbonyl]-β-alanine （MK-0893） for the treatment of type II diabetes[J].Journal of Medicinal Chemistry，2012，55（13）：6137-6148.

[17] 王剛，劉燕青，李愛秀，等.HPMTP縮L-苯丙氨酸乙酯席夫堿配體及其配合物的合成、結構表征和抑菌活性[J].新鄉醫學院學報，2015，32（1）：8-11.

[18] 王剛，嚴蓮珍，李愛秀.HPMTP縮L-纈氨酸甲酯席夫堿及其配合物的合成、結構表征和抑菌活性[J].武警后勤學院學報：醫學版，2014（12）：1005-1007.

[19] 張華，張欣，孫晨.PMNBP縮氨基酸酯席夫堿配合物的合成、表征和抑菌活性[J].天津師范大學學報：自然科學版，2013，33（4）：83-86.

[20] 杜聰，張欣，陳丹，等.氨基酸席夫堿及其Co（Ⅱ）配合物的合成與量化計算[J].計算機與應用化學，2010，27（4）：470-474.

[21] 宋玉晶，張欣，王剛，等.HPMBP縮DL-苯丙氨酸乙酯合Ni（Ⅱ）配合物的合成和晶體結構[J].天津師范大學學報：自然科學版，2006，26（4）：5-9.

[22] 黃萌，張欣，陳丹，等.PM4ClBP縮氨基酸酯席夫堿及其配合物的合成、表征和抑菌活性[J].天津師范大學學報：自然科學版，2010，30（2）：58-61.

[23] 徐海珍，張欣，霍建中，等.1-苯基-3-甲基-4-苯甲?；?吡唑啉酮-5（HPMBP）縮氨基酸乙酯的合成、表征及抑菌活性[J].天津師范大學學報：自然科學版，2005，25（2）：5-6.

[24] 朱華玲，張欣，董梅，等.PMBP縮氨基酸酯席夫堿及其金屬配合物的合成、表征和抑菌活性[J].天津師范大學學報：自然科學版，2005，25（3）：5-7.

[25] Korkusuz E，Yildirim I.A Simple and Efficient Synthesis of Some Important Pyrazole Derivatives[J].Journal Chemical Society of Pakistan，2015，37（6）：1177-1184.

[26] Wang XF，Chen M，Zhang LZ，et al.Synthesis， characterization and bioactivity of novel 5，6-dihydropyrrolo[3，4-c]pyrazol-4- （1H）one derivatives[J].Heterocyclic Communications，2015，21（6）：361-366.

[27] Boussalah N，Touzani R，Souna F，et al.Antifungal activities of amino acid ester functional pyrazolyl compounds against Fusarium oxysporum， f.sp. albedinis， and Saccharomyces cerevisiae， yeast[J].Journal of Saudi Chemical Society，2013，17（1）：17-21.

[28] Zhu H，Shi J，Wei AZ，et al.Methyl 2-{1-[（Z）-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4，5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl-idene]ethyl-amino-3-phenyl- propanoate.[J].Acta Crystallographica，2010，66（Pt6）：1352.

[29] Zhu H，Zhang X，Song Y，et al.4-{[1-（Methoxycarbonyl）ethylamino]（phen?yl）methyl?idene-3-meth?yl-1-phenyl-1 H-pyrazol-5（4 H）-one[J].Acta Crystallographica，2005，61（61）：2387-2388.

[30] 張欣，朱華玲，徐海珍，等.1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮（HPMBP）縮甘氨酸甲酯的合成、表征和晶體結構[J].有機化學，2004，24（2）：116，195-198.

[31] Zhang X，Han JJ，Huang M，et al.Synthesis，crystal structures and antibacterial activities of schiff base ligand and its cobalt（II） complex[J].Russian Journal of Coordination Chemistry，2012，38（8）：560-566.

[32] Zhang X，Zhu HL，Xu HZ，et al.Ethyl 2-{[（1Z ）-（3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1，5-di?hydro?pyrazol-4-yl?idene）（phenyl）?methyl]?amino-3-phenyl?propanoate[J].Acta Crystallographica，2005，61（6）：1629-1630.

[33] Zhang X，Sun C，Li FR，et al.Methyl 2-{[（3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4，5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl-idene）（4-nitro-phen-yl）meth-yl]amino-3-phenyl-propano-ate.[J].Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online，2012，68（9）：1062.

[34] Zhang X，Huang M，Du C，et al.Methyl N-[（4-chloro-phen-yl）（3-methyl-5-oxo-1-phenyl- 4，5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl-idene）meth-yl] glycinate.[J].Acta Crystallographica，2009，65（Pt8）：1951-1952.