131I—MIBG治療神經母細胞瘤的臨床研究

秦紅斌 邵武國

摘 要：神經母細胞瘤是高度惡性的交感腎上腺器官的腫瘤，是胎兒和新生兒最常見的惡性實體瘤，惡性程度高、進展快、遠期預后差，是嚴重威脅小兒生命健康的難治性疾病，臨床表現及轉歸異質性很強，主要的治療手段是手術、化療、放療和碘[131I]芐胍等綜合治療。本文綜述了近年來碘[131I]芐胍治療神經母細胞瘤的臨床研究進展。

關鍵詞：131I-MIBG；神經母細胞瘤；臨床研究

中圖分類號：R-1 文獻標識碼：A

神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）起源于神經嵴，早期可發生轉移，惡性度極高，但具有自行消退與體外誘導分化成熟的特點。NB是兒童和嬰兒最常見的實體腫瘤之一，僅次于白血病和神經系統腫瘤，長期生存率仍小于40%。約15%的患兒天然耐藥、對誘導治療無反應；獲得完全緩解后，50%以上的患兒最終復發[ 1 ]。碘芐胍（MIBG）是呱乙腚的類似物[ 2 ]，碘[131I]標記的MIBG進入腫瘤細胞后， 607keV β射線可以殺傷和抑制細胞增殖，起到治療作用[ 3 ]。碘[131I]芐胍（131I-MIBG）不管是用于神經內分泌腫瘤的診斷和治療，還是用于心肌交感神經顯像，都有著重要的臨床應用價值[ 4 ]。

一、NB的發病率及131I-MIBG的生物學特點

（一）神經母細胞瘤的發病率

神經母細胞瘤發病率為1/10萬[ 3 ]，占所有兒童腫瘤的8%-10%[ 5，6 ]，發病多見1-5歲。75%的病例確診時已發生轉移，發生骨轉移患兒2年生存率不足5%[ 3 ]。

唐鎖勤[ 5，6 ]報道8000個活產嬰兒中有1例NB患者，譚春英[ 7 ]報道活產嬰兒的發病率是1∶7100～1∶10000。在美國，15歲以下兒童年發病率為9.4/百萬。NB中位發病年齡為產后22個月，男女發病比率為1.2∶1[ 5，6 ]。最早妊娠20周超聲確診NB病例的報道[ 7 ]。根據美國的統計報道，神經母細胞瘤在14歲以后較罕見。

（二）131I-MIBG的體內分布

靜脈注射131I-MIBG后，33%被肝攝取，脾0.06%、肺0.03%、唾液腺0.04%和心臟0.08%正常腎上腺攝取僅是注射量的0.0003%。

二、神經母細胞瘤的治療方法

神經母細胞瘤常以手術、化療、放療為主，配合造血干細胞移植等輔助療法為主[ 8 ]。手術切除腫瘤僅能清除原發及區域淋巴結的病灶，不能清除機體內的癌細胞。

化療方案眾多，常用卡鉑（CBP）或順鉑（DDP）、環磷酰胺（CTX）或異環磷酰胺（IFO）、柔紅霉素（DNR）或多柔比星（ADM）、長春新堿（VCR）和依托泊苷（VP-16）或替尼泊苷（VM-26）等，但化療常見骨髓抑制、感染發熱等不良反應，因此每種方案均需保持較低的累計劑量以減輕遠期不良反應[ 9 ]。

造血干細胞移植主要用于難治性神經母細胞瘤的治療，常在大劑量強化療方案的基礎上應用，以期重建造血和免疫功能，提高腫瘤患者的帶瘤生存率，但被腫瘤細胞污染的骨髓干細胞往往會成為腫瘤復發的隱患，而對于移植骨髓的過度凈化處理又會造成骨髓衰竭、延遲恢復、排斥反應，是移植成功的一大障礙。

放療主要用于控制不能完全切除的局限化腫瘤及化療不能完全控制的腫瘤[ 10 ]。131I-MIBG可在神經母細胞瘤病變區域濃集，可將大量的輻射劑量選擇性地傳遞到神經母細胞瘤的原發灶或轉移灶。在化療和手術后引入131I-MIBG治療，可消除毫米級大小的亞臨床腫瘤 [ 11 ]。

三、131I-MIBG治療神經母細胞瘤的方法

（一）治療前準備

1）NB患者病情確診。

2）停止使用影響131I-MIBG攝取藥物，如利血平、三環類抗抑制藥、可卡因、苯丙醇胺、N-去甲麻黃堿等藥物。

3）行全身SPECT顯像或SPECT-CT定位腫瘤和估算腫瘤大小[ 12 ]。

（二）給藥方法及注意事項

注射131I-MIBG前，已確診患兒連續口服三天復方碘溶液封閉甲狀腺，注射七天后仍服用復方碘溶液。診斷時，靜脈緩慢注射（15-30s）131I-MIBG，美國推薦NB患兒診斷劑量11.1MBq/m2最大注射劑量不超過18.5MBq，注射后24h、48h及72h，行SPECT顯像[ 13 ]。

單次131I-MIBG治療劑量為1850～7400MBq，將其溶于250ml 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈緩慢滴注，控制滴速60～90min內完成。用藥過程中密切監測血壓、心率等生命體征的變化，監測24h尿兒茶酚胺含量，3～7d行SPECT顯像再次評估病變范圍， 3～4周監測血WBC、PLT計數及甲狀腺功能。

（三）療效與毒副反應

據美國FDA報告，在注射131I-MIBG后，部分患者可能出現短暫的高血壓。超過推薦注射劑量的131I-MIBG時，可能出現惡心、嘔吐、昏睡癥狀；也有報道可能出現短暫的發燒、發冷和低血壓，臨床中，未出現注射131I-MIBG死亡病例[ 14 ]。

四、結論

1994年，美國FDA批準Pharmalucence，Inc公司的131I-MIBG作為診斷嗜鉻細胞瘤和神經母細胞上市以來，許多國家也廣泛的開展研究和應用，并被世界衛生組織所推薦[ 15 ]。2016年初CFDA批準原子高科股份有限公司的131I-MIBG用于臨床研究（批件號：2016L00102），國內上市后將給神經母細胞瘤的患者帶來福音。

參考文獻：

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[2] 張永康.腎上腺髓質腫瘤.現代腫瘤學.第2版.上海：復旦大學出版社，2006：1172-1179.

[3] 陳陽，黃東生，鄭宇，等.131I標記間碘芐呱治療神經母細胞瘤的療效和安全性評價[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2010，15（6）：262-264.

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[5] 唐鎖勤.高危神經母細胞的治療[J].中國當代兒科雜志，2014，16（2）：103-107.

[6] Mattano LA Jr， Moss TJ， Emerson SC. Sensitive detection of rare circulating neuroblastoma cells by the reverse transcriptasepolymerase chain reaction[J].Cancer Res ，1992，52（17）：4701-4705.

[7] 譚春英.神經母細胞瘤的診治進展[J].中國優生與遺傳雜志，2011，19（1）：132-133.

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[10] 李勤，金先慶.神經母細胞瘤的治療進展[J].重慶醫學，2007，36：1483-1488.

[11] 傅宏亮，李佳寧，吳靖川.131I-MIBG治療神經母細胞瘤的機制、原理和現狀[J].國外醫學，1999，23：247-250.

[12] Josefina Sáez B.，Juan Carlos Pattillo S.Pleuro-pulmonary blastoma presenting as a chest wall deformity： a case report[J].Journal of Pediatric Surgery Case Reports， 2016，6（6）：92-93.

[13] http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm？fuseaction=Search.DrugDetails

[14] http：//www.drugs.com/pro/iobenguane-sulfate-i-131.html.

[15] Working document QAS/09.300/FINAL.September，2009.