妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退女性骨密度及骨代謝生化指標分析

唐翔 韓萬偉 丁捷

1．北京市回民醫院外科，北京100054

2．北京市回民醫院婦產科，北京100054

亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH)是一種內分泌代謝性異常，其定義為促甲狀腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH)水平超過了參考區間統計學上限，游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)水平在參考區間內［1］。醫療界對于妊娠期SCH女性是否需要采用甲狀腺素替代治療尚存在很大爭議。很多妊娠期女性也因此未進行治療。回顧以往的研究，尚無妊娠期SCH女性的骨代謝與骨密度進行研究的先例。我們將這些未進行治療的妊娠期SCH女性作為研究對象，分析妊娠期SCH女性的骨代謝與骨密度變化。來指導對于拒絕甲狀腺激素治療的妊娠期SCH女性是否需要進行改善骨密度的干預。

相關研究已取得我院倫理委員會的批準。本研究采用2011年美國甲狀腺學會的標準，將妊娠期SCH的標準定義為:妊娠早期(孕6～孕12周，T1)TSH≥2.5mU/L;妊娠中期(孕12～孕27周，T2)TSH≥3.0mU/L;妊娠晚期(孕28～孕40周，T3)TSH≥3.5mU/L，FT4均正常［2］。研究的骨代謝及生化指標主要包括以下幾項:維生素D(vitamin D，VD)，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)，骨鈣素(bonegammacarboxyglutamicacid containing proteins，BGP)，Ⅰ型前膠原羧基末端肽(procollagen type I carboxy-terminal peptide，PICP)，血清鈣(calcium，Ca)，血清鎂(magnesium，Mg)，血清磷(phosphorum，P)，總膽固醇(total cholesterol，TC)，甘油三酯(triglyceride，TC)。以超聲骨密度儀作為骨密度的檢測標準，骨密度水平分骨密度正常(－1≤T≤1)，骨密度減少(－2.5＜T＜－1)，骨質疏松(T≤ －2.5)［3］。

1 材料和方法

1.1 病例資料

2014年1月至2016年12月于我院婦產科建檔與分娩的孕婦，年齡22～41歲，平均(28.1±3.9)歲，總數2901例。

妊娠期SCH女性共132例，提示我院2014年至2016年妊娠期SCH發病率4.55%，妊娠期SCH女性平均年齡(26.4±7.1)歲。

1.2 方法

所有孕婦于妊娠早期建檔產檢時完成一次甲狀腺功能檢查，含FT4及TSH;滿足病例入選標準的妊娠期SCH女性均選入病例組(組I);每入組1名妊娠期SCH孕婦，即將當日就診的非SCH孕婦符合孕期位于 T1，TSH≤2.5mU/L，FT4正常，且符合入選標準b-h者，使用數據庫隨機功能選擇一名編入SPSS數據庫中對照組(組II);所有入選孕婦在于T1～T3 分別檢測 TSH、FT4、PTH、BGP、PICP、VD、Ca、Mg、P、TC、TG，T1 及 T3 分別檢測一次骨密度。

病例入選標準:a T1時，TSH≥2.5mU/L，FT4正常;b單胎;c無甲狀腺疾病家族史、既往史、手術史;d無其他自身免疫性疾病;e未孕前及孕期均未服用影響甲狀腺功能藥物;f既往無骨質疏松病史，無甲狀腺疾病或手術史;g未服用維生素D、鈣片、雙膦酸鹽等改善骨代謝藥物;h能配合完成所有檢查項目。

不滿足任一條件者不能入選或入組后剔除。

1.3 檢測項目及藥物

骨代謝:我院生化室采用骨代謝4項試劑(骨代謝標志物質控液，羅氏診斷產品(上海)有限公司)。檢測VD、PTH、BGP、PICP這4項骨代謝相關指標。

Ca、Mg、P、TC、TG:我院生化室采用羅氏 COBAS INTEGRA 800全自動生化分析儀及配套試劑盒檢測。

超聲骨密度:我院骨科采用M402348超聲骨密度儀(Sahara，美國)，檢測標準為T-score，T值越小，骨密度越低。

1.4 統計學處理

本研究所有數據采用SPSS 16.0軟件進行數據處理。

使用重復測量資料方差分析，比較組I與組II自T1至T3，各項骨代謝及生化指標的組間差別，以P＜0.05為有統計學意義。同樣使用重復測量資料方差分析，比較各項骨代謝及生化指標從T1～T3各時間段的組內差別，以P＜0.05為有統計學意義。使用等級資料的Wilcoxon符號秩檢驗比較組I與組II的T1與T3的組間骨密度變化，以P＜0.05為有統計學意義。使用配對t檢驗分析分別組I及組II的T1、T3的組內骨密度變化，以P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

組I最初入組132名，最終入組102名，年齡(26.5±3.2)歲(22～37歲);組 II最初入組132名，最終入組106名，年齡(26.1±3.2)歲(22～38歲)。

表1 FT4中位數及TSH中位數Table 1 The median of FT4 and TSH

表2 Ca、Mg、P各期中位數及方差分析結果Table 2 The median and variance analysis of Ca，Mg，P in every stage

注:Ca正常值:2.10～2.80 mmol/L，Mg正常值0.78～1.03 mmol/L，P正常值:0.80～1.60 mmol/L

在T1～T3這3個時間段，2組的Ca、Mg比較，差異均沒有統計學意義(P＞0.05)。在T1及T2，2組的P比較，差異均沒有統計學意義(P＞0.05)，T3時2組差異存在統計學意義(P＜0.05)。

表3 TC及TG各期中位數及方差分析結果Table 3 The median and variance analysis of TC and TG in every stage

在T1及T2，TC、TG組間比較，差異均沒有統計學意義(P＞0.05);T3時TC、TG存在組間差異(P ＜0.05)。

表4 VD、PTH、BGP及PICP各期中位數及方差分析結果Table 4 The median and variance analysis of VD，PTH，BGP and PICP in every stage

在T1～T3這3個時間段，2組的VD及PTH比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。

T1時2組的BGP比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，在 T2、T3這2個時間段，2組 BGP比較，差異均存在統計學意義(P＜0.05)。PICP在T1、T2及T3時組間比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。

表5 超聲骨密度的各期中位數及方差分析結果Table 5 The median and variance analysis of ultrasonic bone density in every stage

T1時，組I與組II的骨密度比較，差異沒有統計學意義(P＞0.05)，T3時，組I與組II的骨密度比較，差異有統計學意義(P＜0.05);組II的骨密度在T1與T3間比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

以往的研究表明，女性SCH對骨密度下降有影響［4］。其可能的機制是P升高導致Ca攝取減少，抑制成骨細胞活化，減少骨形成，導致骨量流失［5］。SCH還可能引起脂代謝異常，導致TC及TG升高，促進骨礦物質含量下降，但具體機制不明［6］。本研究中，妊娠期SCH女性的Ca與Mg并沒有存在差異，P在妊娠晚期差異有統計學意義。TC與TG在妊娠晚期差異也有明顯的統計學意義。提示了妊娠期SCH對P及脂代謝可能存在明顯的影響。

本研究采用的骨代謝各項指標主要臨床意義分別在于以下幾個方面:VD促進鈣質利用，誘導甲狀旁腺素分泌［7］，當發生 VD缺乏時易導致骨量流失［8］。PTH 則反映了破骨細胞活性［9］，當 PTH 增高時可表現為骨骼強度下降［10］。BGP反映了成骨細胞活性［11］。骨質合成活躍時可顯示 BGP升高［12］。PICP是占骨有機基質90%的Ⅰ型膠原合成的前體［13］，有研究提示 PICP 與骨形成正相關［14］。本研究發現，TSH組的BGP水平下降。BGP是由成骨細胞合成并釋放入血，是成骨細胞的產物。BGP水平與骨形成或骨轉換率正相關［15］。反應了TSH的高水平抑制了成骨細胞的作用，導致了骨密度下降。PTH在2組之間沒有差異，這可能反映了孕期TSH對破骨細胞的影響作用較小或孕期破骨細胞本身并不活躍。在沒有外源性VD補充的情況下，2組的VD值差異無統計學意義。妊娠期SCH的女性全程PICP均較對照組低，反映了高TSH對骨形成的抑制。

超聲骨密度檢查提示，在孕晚期階段妊娠期SCH女性的骨密度較正常女性減少，SCH女性本身孕早期至孕晚期也有下降的趨勢，而對照組沒有看到這樣的改變。妊娠期女性SCH會導致骨密度減少。

本研究顯示了未經治療的妊娠期SCH會導致女性骨密度下降，并提示了影響的范圍可能主要在TC、TG、P、BGP幾個方面。在今后的臨床實踐中，針對妊娠期女性SCH進行甲狀腺素外源性補充或針對代謝紊亂的部分針對性治療，可能使相關女性獲得更大的受益。