糖尿病腎病炎癥機制的研究與進展

李興欣　陳雪品　劉彬洋　門秀麗

摘要：糖尿病腎病（DN，Diabetic nephropathy）是臨床上最常見的糖尿病（DM，Diabetes mellitus）并發癥，目前發病機制尚未闡述完全，高血糖介導的代謝失常和血流動力學途徑是主要因素。近年來，實驗及臨床研究表明DN伴炎癥介質水平升高。文章對DN炎癥機制進行了綜述。

關鍵詞：糖尿病腎病；炎癥機制；糖尿病并發癥；高血糖；代謝失常；血流動力學 文獻標識碼：A

中圖分類號：R587 文章編號：1009-2374（2016）28-0063-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.28.032

DM是21世紀嚴重危害人類健康的非傳染性疾病，DN是DM的主要并發癥之一。DN早期出現腎臟系膜區細胞外基質（ECM）逐漸堆積，造成腎小球、腎小管基底膜增厚和腎小球肥大；晚期發生腎小球、腎小管間質纖維化，最終引起蛋白尿及腎功能不全。近年研究認為，DN主要是在遺傳易感性基礎上由多種炎性因子參與引起的腎臟慢性損傷性疾病，炎癥是DN發生發展中的一個關鍵環節，本文主要是綜合文獻資料，對DN炎癥發病機制進行探討。

1 炎癥細胞因子

細胞因子（cytokines，CK）是主要由激活的淋巴因子和巨噬細胞產生的多肽類物質，參與免疫和炎癥反應。炎癥細胞因子是參與炎癥反應的CK。

1.1 白介素-2（IL-2）

IL-2又名T細胞生長因子（T cell growth factor），為免疫應答的重要因子，不僅可促進Th0、CTL的增殖和調節免疫系統中白血球的細胞活性，還能夠清除自身反應性T細胞，抑制自身免疫系統失衡。研究表明DN患者IL-2水平降低，抗感染能力下降，可能與炎癥發生機制有關。

1.2 白介素-6（IL-6）

IL-6在許多細胞中均有表達，是可以調節腎小球細胞有絲分裂并促進腎小球細胞增殖和產生、釋放前列腺素（PG）的重要因子。DN早期和中期，腎小球濾過率下降和電荷屏障破壞及腎小管上皮細胞損傷等因素均可引起蛋白尿。安新煥等人通過對昆明地區246例T2DM患者的白蛋白尿進行檢測，得出IL-6-634G/G基因攜帶者體內IL-6含量上升，此基因可能是DN發生的原因之一。

1.3 白細胞介素-10（IL-10）

IL-10是負調節因子，參與免疫、炎癥、腫瘤細胞等多種細胞生物調節，在自身免疫疾病、嚴重感染疾病、腫瘤及移植免疫等多種疾病中發揮著重要的作用。研究發現DN的病程越長，IL-10表達水平越高。肖憬總結并進行臨床研究得出DM患者隨著病情的發展，血管內皮細胞受損加重，CK釋放增加，使血管痙攣，進而導致內皮細胞缺血缺氧。其中IL-10在腎小球層內皮細胞表達，是系膜細胞生長因子，可促進系膜細胞的增生，通過自分泌的方式降低血管內皮生成因子的合成，同時調節TH1細胞的反應，抑制血管通透因子的活性，從而導致了腎小球濾過率降低，尿蛋白量升高。可自身分泌生成，激活單核巨噬細胞等。

1.4 白介素-18（IL-18）

IL-18在多種細胞中均有表達，通過激活單核巨噬細胞，自身分泌生成TNF-γ在自身免疫疾病、炎癥及感染性疾病中起著重要的作用。徐瑩等測定DN患者的血清IL-18含量，發現其能誘導TNF-α的產生從而促進IL-6的生成，與胰島素抵抗呈正相關。IL-18在DN患者中含量上升，可能會成為判定該種疾病發展的一個標準。利用PCR技術測定DN患者IL-18基因序列得出：帶有-137C等位基因的人DN發病率高于正常，推測攜帶C等位基因的個體促進IL-18表達而提高了其患病風險。

1.5 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α具有對抗胰島素、升高血糖、損傷胰島β細胞的作用。它可刺激系膜細胞產生氧自由基，使過氧化物脂質代謝產物含量增多，細胞內膜損傷，基底膜損傷，產生蛋白尿。TNF-α促進胰島β細胞觸發自身免疫反應，起細胞毒作用。TNF-α的含量隨著DN的病情發展，表達水平升高，可以用來判斷糖尿病腎損傷的程度。

2 趨化因子（chemokines）

趨化因子（ chemokines）是指能夠吸引白細胞移行到感染部位的一些低分子量的蛋白質，在炎癥反應中具有重要作用。

2.1 單核細胞趨化蛋白（MCP-1）

單核細胞趨化蛋白（MCP-1）在許多細胞內均有表達，在DN患者中表達水平顯著升高。多元醇代謝通路的激活，糖基化氧化應激產物的增多等都可以刺激腎臟中的固有細胞表達MCP-1。MCP-1激活黏附分子誘導溶酶體的釋放，促進超氧陰離子和膠原產生，誘導DN的發生。張亞麗等用STZ建立DM大鼠模型，通過免疫組化等技術來觀察MCP-1的表達水平，檢測到DN組MCP-1mRNA及蛋白的表達明顯升高，得出MCP-1可促進DN的發生與發展。

2.2 CXC趨化因子配體16（CXC chemokine ligand 16，CXCL16）

CXCL16是一種新型的由侵入部位的防御性免疫細胞產生的細胞因子，可促進粒細胞的遷移和浸潤，最近發現，它在多種炎癥疾病中表達水平升高。楊敏等通過臨床研究得出CXCL16在DN患者中表達水平升高，并提出足細胞和腎小管上皮細胞CXCL16水平升高會提高其攝取氧化型LDL的能力，提出足細胞可能與動脈粥樣硬化的巨噬細胞一樣，因攝取過多氧化型LDL而受損的假說。

2.3 白細胞介素-8（IL-8）

IL-8主要由單核巨噬細胞產生，中性粒細胞可被其刺激與激活并產生一些活性產物，從而引發局部炎癥反應和殺細胞作用。IL-8刺激血管內皮因子釋放，導致腎小球通透性升高，產生蛋白尿。臨床研究表明DN患者IL-8水平升高，提示IL-8在其發病機制中起著重要作用。

3 細胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）

CAM是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質（extracellular matrix，ECM）間相互接觸和結合分子的統稱，是免疫應答、炎癥發生、凝血、腫瘤轉移、創傷愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎。

3.1 整合素家族（integrin family）

整合素家族參與細胞與細胞外基質黏附。它與其配體的相互作用為干細胞的非分化增殖提供了適當的微環境。當β1整合素喪失功能時，上皮干細胞逃脫了微環境的制約，分化成角質細胞。此外，ECM通過調節β1整合素的表達和激活，從而影響干細胞的分布和分化方向。通過利用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態性（PCR-RFLP）對南京DN患者的α2β1Bg1Ⅱ基因多態性研究表明：α2β1整合素Bg1Ⅱ基因多態性與DN存在相關性，Bg1Ⅱ+等位基因可能是DN的危險因子之一。

3.2 選擇素家族（select family）

選擇素是存在于多種糖蛋白或糖脂分子上的具有唾液酸化的路易斯寡糖或類似結構的分子，并分布于多種細胞表面，其主要通過凝集結構域識別配體，因此選擇素分子的配體的分布較為廣泛。

3.2.1 P-選擇素（P-selectin）。P-選擇素介導的細胞在機體炎性反應和血栓初步形成中起重要作用。高血糖可使內皮細胞高度表達P-選擇素從而導致白細胞滾動、黏附增強，胰島素能明顯抑制P-選擇素功能，故推測DN微血管病變與P-選擇素介導的細胞黏附、血栓形成及促進炎癥有關。

3.2.2 E-選擇素（E-selectin）。可溶性E-選擇素參與白細胞與內皮細胞的起始黏附。研究顯示，DN的血清sE-selectin水平高，可作為判斷其病情的指標。微血管病常始動于內皮細胞的損傷，而sE-selectin在血管內皮細胞表達增加，加劇了血液中單核細胞、中性粒細胞等附于血管內皮，使局部生長因子等表達和釋放增加，導致血管內皮細胞損傷。

3.3 鈣離子依賴的黏附分子家族（Ca2+ dependent cell adhesion molecule family，Cadherin家族）

最初發現Cadherin家族是一種介導細胞間相互聚集的黏附分子。隨之發現，有另外兩種黏附分子與其有同源氨基酸，因此將其命名為鈣離子依賴的黏附分子家族，對細胞的選擇性聚集起著重要作用。研究者用PCR和westernblot方法將糖尿病組與對照組大鼠腎小球內的P-cadherin進行檢測，得出DN組大鼠腎小球內P-cadherin表達明顯降低（P<0.01），可作為判斷DN進展的指標。

綜上所述，炎癥機制已經成了研究DN的重要方向。本文通過炎癥細胞因子、趨化因子、黏附分子研究，闡述了DN發生的炎癥機制，為臨床治療DN提供了有效的理論依據。

參考文獻

[1] 林子桐，張超，沈雪梅.糖尿病腎病發病機制研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志，2014，（5）.

[2] Y.Ishibashi，T.Matsui，M.Takeuchi，S.Yamagishi.Metformin Inhibits Advanced Glycation End Products（AGEs）-induced Renal Tubular Cell Injury by Suppressing Reactive Oxygen Species Generation via Reducing Receptor for AGEs（RAGE）Expression[J].Horm Metab Res，2012，（12）.

[3] 王昱，鮑曉榮.細胞因子與糖尿病腎病[J].實用診斷與治療雜志，2007，（11）.

[4] 姚春莉.血清IL-2、IL-8及TNF-α水平在2型糖尿病腎病患者中的變化及意義[J].中國實用醫藥，2008，（24）.

[5] 杜立樹，平龍玉，張曼俐.2型糖尿病腎病患者血清中IL-8、IL-2水平變化的研究[J].中國實驗診斷學，2015，（4）.

[6] 楊浩，姜濤，宋秀霞.CRP、IL-6和TNF-α與糖尿病腎病關系的研究[J].北京醫學，2011，（4）.

[7] 安新煥，宋滇平，劉華，王玉明，段勇，馮霞.IL-6基因啟動子區-634C/G多態性與糖尿病腎病的相關性[J].中國糖尿病雜志，2007，（5）.

[8] 唐小平，萬沁，陳楓，陳麗麗，陳莊.2型糖尿病與白細胞介素-10及其基因多態性的關系[J].中國老年學雜志，2014，（3）.

[9] 王江東，房輝，閆全志，周東浩，姚會君.2型糖尿病患者血清白介素10水平及其基因啟動子592位點多態性與2型糖尿病的關系[J].中國全科醫學，2010，（11）.

[10] 肖憬，詹翔，桑圣剛，陳慧.白介素8，白介素10聯檢在2型糖尿病腎病患者中的臨床意義[J].中國醫學創新，2013，（12）.

[11] 白琳，鄧洋，薛曄霞.SCD40L、IL-10與糖尿病腎病的相關性分析[J].放射免疫學雜志，2011，（5）.

[12] 徐瑩，董霞，徐同道，周艷，劉鵬，張玉，戴紅雙，周立紅.白細胞介素18與2型糖尿病大血管病變關系的研究[J].哈爾濱醫科大學學報，2011，（2）.

[13] Kazunari Miyauchi，Yumi Takiyama，Jun Honjyo，Masatoshi Tateno，Masakazu Haneda.Upregulated IL-18 expression in type 2 diabetic subjects with nephropathy：TGF-β 1 enhanced IL-18 expression in human renal proximal tubular epithelial cells[J].Diabetes Research and Clinical Practice，2008，（2）.

[14] 侯斌，石峻.2型糖尿病腎病患者血清hs-CRP、Hcy、TNF-α、IL-6和IL-8的水平檢測及臨床意義[J].中國煤炭工業醫學雜志，2015，（3）.

[15] 曹競文，何慶，張明，于俊娜，張榕榕，牛文彥.腫瘤壞死因子-α對脂肪細胞脂聯素和炎癥因子mRNA表達的影響[J].天津醫藥，2010，（5）.

[16] 程惠玲，張麗，張振.趨化因子受體CCR4與CCR5在2型糖尿病腎病患者外周CD4+T淋巴細胞的表達

[J].預防醫學論壇，2009，（11）.

[17] 魏平，梁瑞凱，譚明紅，匡劍韌，寧寧.2型糖尿病腎病大鼠腎臟MCP-1與氧化應激相關性研究[J].第三軍醫大學學報，2011，（19）.

[18] 張亞莉，馮婕，姜莎莎，李燕，孫吉平，王慧芳，于琳華，郭尚武.單核細胞趨化蛋白-1和轉化生長因子β1及結締組織生長因子在2型糖尿病腎病大鼠腎組織中的表達[J].中國全科醫學，2013，（27）.

[19] 唐若瀾，魏麓云.CXCL16在相關疾病中的作用機制研究進展[J].社區醫學雜志，2012，（4）.

[20] 楊敏，李艷波，尹嘉晶，王紅杰，王君，田慧.CXCL16與糖尿病腎病關系的研究[J].標記免疫分析與臨床，2011，（6）.

[21] 姚春莉.血清IL-2、IL-8及TNF-α水平在2型糖尿病腎病患者中的變化及意義[J].中國實用醫藥，2008，（24）.

[22] Yoshihiro Kamada，Hitoshi Matsumoto，Shinji Tamura，Juichi Fukushima，Shinichi Kiso，Koji Fukui，Takumi Igura，Norikazu Maeda，Shinji Kihara，Tohru Funahashi，Yuji Matsuzawa，Iichiro Shimomura，Norio Hayashi.Hypoadiponectinemia accelerates hepatic tumor formation in a nonalcoholic steatohepatitis mouse model[J].Journal of Hepatology，2007，（4）.

[23] 王堯，黃歡，胡艷紅，孫子林.α2β1整合素Bg1Ⅱ基因多態性與2型糖尿病腎病相關性分析[J].中國糖尿病雜志，2012，（11）.

[24] 王瑤，段文若，丁元美，李曉紅，申黎艷，于民民，馬小莉，欒健.血清P-選擇素水平與老年2型糖尿病腎病的相關性[J].中國誤診學雜志，2008，（29）.

[25] 李明，梁瑋.C反應蛋白、E選擇素與2型糖尿病腎病的關系[J].黑龍江醫學，2008，（10）.

[26] 李佳.血管緊張素Ⅱ受體1抑制劑對糖尿病腎病腎小球內12-脂氧化酶活性及P-cadherin表達的影響[D].吉林大學，2008.

基金項目：國家自然科學基金（81370477）；華北理工大學省級創新性實驗（X201641）。

作者簡介：李興欣（1996-），女，湖南岳陽人，華北理工大學基礎醫學院學生，研究方向：糖尿病并發癥；門秀麗，華北理工大學病理生理學系教授，碩士研究生導師。

（責任編輯：蔣建華）