MicroRNAs與運動心臟研究進展

徐純 米春娟

摘要：有關運動心臟發生的分子機制是現代運動心臟研究的熱門話題。MicroRNAs是一類高度保守的非編碼小RNA，它通過降解mRNA或抑制蛋白質翻譯而調控基因的表達。在人類，約1/3的基因受microRNAs調控。最新研究表明，microRNAs在心血管病理、生理過程中起了十分重要的調控作用。本文將總結目前miRNAs與運動心臟相關研究的最新進展。探討其在運動心臟的發生、發展及治療方面的相關作用機制。

關鍵詞：MicroRNAs；運動性心肌肥大；運動性心律失常

中圖分類號：G80-3 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2016）30-0064-02

1993年首次報道MicroRNAs（miRNAs）以來[1]，大量miRNAs在不同物種相繼發現。研究表明，miRNAs參與了機體發育、干細胞分化、心血管疾病、腫瘤、病毒感染等生理病理過程。心臟miRNA的研究始于2005年，已明確miRNA在心臟的生成、發育和功能方面均有著重要作用。以下就miRNA的形成、特點及其在運動性心肌肥大形成及逆轉機制中的可能作用做一綜述。

一、miRNA概述

1.miRNA的形成及特點。miRNA約18～25nt，廣泛存在于動植物和人類細胞，甚至病毒體內，在不同物種間有高度保守性[2]，表達具時空特異性。在哺乳動物，初級轉錄產物在胞核中被核糖核酸酶ⅢDrosha切割成前體miRNA，轉運至胞質由另一核糖核酸酶ⅢDicer進一步切割為成熟miRNA，與其他蛋白質一起組成RNA誘導的沉默復合體發揮功能[3]。目前記錄的人類miRNA近800個，約占人類基因組1%，卻調控著約30%的基因[4]，在基因表達調控中有著重要作用。

2.miRNAs的功能及作用機制。miRNA能對基因活動（生長、分化、凋亡、應激反應等）各個層面進行調節，參與生命過程中一系列重要進程。在miRNAs中，依據miRNAs與靶基因互補程度的不同，miRNAs主要通過抑制目標基因的蛋白翻澤或mRNA切割2種方式發揮轉錄后水平的負性調控作用。然而，亦有研究表明，miRNAs可上調基因的表達水平，其機制可能是染色質重塑的直接作用或抑制轉錄阻遏物的間接作用。

二、miRNA與運動心臟的相關研究

自從1899年瑞典科學家Henschen提出“運動性心肌肥大”的概念以來，運動心臟的研究就成為運動醫學界的熱點問題。長期高強度、大負荷運動造成了嚴重的心肌增厚并伴隨心肌收縮功能下降、心力衰竭。諸多研究人員已從運動生理、運動生化層面對運動心臟的成因、發展及后果做了全方位的研究，相關的研究報道已有多篇論文發表，然而，有關運動心臟形成中miRNAs的功能研究開展較為遲緩，有限的報道提示在絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt）過表達小鼠及運動訓練后的野生型小鼠（兩種經典的生理性心肌肥厚模型）的心房肌及心室肌中的miR-1/miR-133均呈現下調趨勢，提示無論病理性肥厚還是生理性肥厚，miR-1和miR-133都可能在心肌肥大中發揮了作用，新近研究發現miR-378也表達于心肌細胞內，負性調控心肌肥厚，在多種不同心肌肥大模型中的表達水平是降低的。說明一些特異的miRNAs有著共同的促肥厚通路[5]。

1.miRNA與運動心臟纖維化。研究表明，miRNAS在了心肌纖維化的調控過程中扮演著重要角色。ROOU等發現miR-208缺陷小鼠對主動脈結扎或鈣調蛋白過表達所誘發的心肌纖維化產生拮抗。說明在心肌纖維化過程中miR-208可能起著起關鍵作用。在轉化生長因子-8（TGF-8）誘導的心臟成纖維細胞中miR-29的蛋白表達呈下調趨勢，表明調控心肌纖維化的重要因子可能也包括miR-29。miR-133和miR-30可直接負向調控心肌細胞和心臟成纖維細胞中結締組織生長因子（CTGF）表達而抑制心肌纖維化[6]。此外，miR-15可通過抑制轉化生長因子信號通路調控心機纖維化，miR-21也可促進成纖維細胞增值。

2.miRNA與運動性心肌肥大相關誘導因子。由諸多研究中可知，miR-1和miR-133主要表達于心臟，調控心肌細胞分化和增殖。miR-1和miR-133在心肌肥厚和心房擴張患者以及多種心衰動物模型中均呈現蛋白水平降低趨勢。miRNA-133的表達上調有可能作為預防心肌肥大的治療靶點。同時，在心肌肥大模型中，有研究人員共分析了186種miRNAs，發現有7個蛋白水平下調，而21個蛋白水平上調。在培養的肥厚性乳鼠心肌細胞中選擇性過表達的有miR-23a、miR-23b、miR-24、miR-195、miR-199a、miR-214。目前限于技術或模型的不同，對miRNAs變化的報道各有不同，但有明顯表達異常的miRNAS有多種，揭示不同的miRNAS生理或病理性在心臟肥大的中可能扮演著不同的角色，如miR-1、miR-133、miR-29、miR-30、miR-150在心肌肥大時的蛋白水平是下調的，而miR-21、miR-23a、miR-125、miR-195在心肌肥大情況下則是呈上調趨勢[7]。

3.miRNA與運動性心律失常。新近研究發現miRNAs與心律失常機制有關。研究發現心律失常情況下miR-1表達呈上調趨勢，在異丙腎上腺素誘導下，過表達miR-1可引發心律失常，揭示miR-1可能參與調控了心律失常的發生過程。心率失常的發生機理極為復雜，miRNAs過度上調或下調可引起離子通道蛋白表達紊亂，致離子通道平衡失調，誘發心律失常[8]。在運動性心律失常的產生、發展過程中是否也是同一機制，又是哪些具體的miRNA發揮重要的生理作用，此問題值得深入研究，可進一步揭示運動性心律失常產生的分子機制，對今后的運動性心律失常的預防起到一定影響。

綜上所述，心血管miRNAs參與了心肌細胞的生長、凋亡、電傳導及血管增生等眾多生理病理過程，其病理生理意義越來越受關注[9]。隨著miRNAs在心血管領域研究的不斷深入，充分利用不斷發展的生物生化研究技術，深入研究miRNAs在不同生理病理性心肌肥大、心肌纖維化、心律失常發生、發展及其治療當中的作用，探索新的運動心臟特異性miRNAs，進一步闡明其內在調控機制有助于我們更清楚地理解運動心臟發生、發展的分子生物學機制。

參考文獻：

[1]Lee RC，Feinbaum RL，Ambros V.The C.elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14[J].Cell，1993，75（5）：843-854.

[2]Pasquinelli AE，Reinhart Bj，Slack F，et a1. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA.Nature，2000，（408）：86-88.

[3]Bartel DP.MicroRNAs genomics，biogenesis，mechanism，and function.Cell，2004，（116）：28l-297.

[4]Lewis BP，Burge CB，Bartel DP，et al.Conserved seed pairing，often flanked by adenosines，indicates that thousands of human genes are microRNA targets.Cell，2005，（120）：15-20.

[5]Catalucci D，Latronico MV，Ellingsen O，et a1.Physiological myocardial hypertrophy：how and why？[J]Front Biosci，2008，（13）：312-324.

[6]DUISTERS RF，TUSEN AJ，SCHROEN B，et a1.miR一133 and miR-30 regulate connective tissue growth factor：implications for a role of microRNAs in myocardial matrix remodeling[J].Circ Res，2009，104（2）：170-178·6p.

[7]Callis TE。Wang DZ.Taking microRNAs to heart[J].Trends Mol Med，2008，14（6）1254-1260.

[8]Terentyev D，Belevych AE，Terentyeva R，et a1.miR-l overexpression enhances Ca2+ release and promotes cardiac arrhythmogenesis by targeting PP2A regulatory subunit B56a and causing CaMKII-dependent hyperphosphorylation of RyR2[J].Circ Res，2009，104（4）：514-521.

[9]Mishra PK.Tyagl N，Kumar M，et al.MicroRNAs as a therapeutic target for cardiovascular diseases[J].Cell Mol Med，2009，13（4）：778-789.