降膽固醇：他汀過時了嗎

100多年前，Framingham進行的流行病學研究，證實了血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險因素，由此揭開了我們與高膽固醇血癥抗爭的序幕。隨后幾十年間的一系列臨床降脂試驗，證實了降低膽固醇特別是LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）水平，可以顯著降低心血管事件的發生率。今天，降脂治療已成為心腦血管疾病最重要的二級預防手段之一，為醫生和患者所熟知。

然而血脂領域仍存在兩種不同的聲音，即“LDL假說”和“他汀假說”，兩者爭論的焦點在于心血管事件發生率的降低是源于LDL降低本身，還是他汀的多效性。隨著IMPROVE-IT研究結果公布以及對新型降脂藥物PCSK-9抑制劑臨床研究的深入，越來越多的證據支持降低LDL才是硬道理。

減少心血管事件：究竟源于“他汀假說”還是“LDL假說”

他汀類藥物問世之前，人們就開始采用一些藥物進行降脂治療，例如煙酸或貝特類等。然而有研究證實，這些藥物雖然可以降低膽固醇水平，但卻未觀察到由此帶來的好處，即減少心血管事件的發生率。上世紀80年代末，隨著第一個HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀的問世，隨后的一些小型臨床試驗中，人們觀察到辛伐他汀在降低膽固醇的同時也減少患者心血管死亡率及全因死亡率。隨后以“4S”臨床試驗為代表的5項具有里程碑意義的他汀試驗，揭開了他汀時代和他汀革命的序幕。它們的設計都是中等強度劑量他汀（辛伐他汀20～40毫克對等劑量）與安慰劑的對照，可使患者LDL-C水平下降30%～40%，不但減少了患者致命和非致命性心肌梗死和卒中，而且顯著降低了總死亡率——這是他汀類藥物根本不同于更早期降脂藥物（如煙酸或貝特類）之處，從而奠定了他汀類藥作為降脂藥物防控ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾病）的核心地位。

隨著研究的深入，人們發現了他汀類藥物降脂以外的其他生物學效應，包括改善內皮功能障礙、增加一氧化氮的生物利用度、抗氧化以及抑制炎癥等作用，也就是他汀的“生物多效性”。因此，一部分學者堅持“他汀假說”，認為他汀對于動脈粥樣硬化的獨特療效不僅僅是通過降低LDL-C水平獲得，不能類推至其他降低LDL-C的藥物，這一結論得到了近期一些陰性臨床研究的支持。在這些研究中，添加非他汀類藥物，雖然進一步降低了LDL-C的水平，但是與單用他汀類藥物相比，并沒有降低心血管事件的發生率。在這種背景下，2013年美國心臟學會和美國心臟協會制定的《降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病風險膽固醇治療指南》取消了對非他汀類藥物的推薦，轉而強調向ASCVD或心血管病危險患者僅推薦使用不同強度的他汀類藥物治療。

流行病學研究認為，動脈硬化病理生理機制仍以LDL為中心，因此“LDL假說”提出以來得到了大多數學者的認同，他們認為只要降低LDL-C的水平，就能降低心血管事件的發生率。盡管他汀問世以前的傳統降脂藥物臨床試驗未取得預期結果，然而“4S”試驗除了證實他汀類藥物的巨大成功外，也指出傳統降脂藥物的降膽固醇作用不夠強以及不良反應較多，甚至會顯著增加非心血管死亡風險，所以才導致盡管應用傳統降脂藥物可降低LDL但卻未減少心血管死亡率。然而近年來的薈萃分析（Meta分析）表明，每1分升血液中LDL-C降低1毫摩爾，5年間的主要冠脈事件風險可以降低21%，因此認為心血管事件的降低可能來自于LDL降低本身。

他汀類藥物的地位及現狀

基于十余年來數十項他汀類藥物的大型臨床試驗結果的公布，他汀類藥物在單純的高膽固醇血癥、伴或不伴高膽固醇血癥的冠心病、急性冠脈綜合征、冠脈介入術前及術后均顯示出其可顯著減少心血管事件、全因死亡率及心血管死亡率的作用。也正是基于上述研究結果，他汀類藥物在ASCVD二級預防中有著最核心的地位。毋庸置疑，在當今的降脂治療領域，他汀類藥物有著不可挑戰的霸主地位，從降膽固醇幅度、改善心血管硬終點事件以及安全性與耐受性等各方面考慮，他汀已經成為優勢突出的降脂藥物。盡管目前貝特類與煙酸的臨床應用亦較廣泛，但ACCORD研究與AIM-HIGH研究結果的公布，最終導致這兩類藥物淡出了一線調脂藥物的地位。AFORRD研究結果則使n-3脂肪酸進一步邊緣化。

然而，他汀類降LDL-C的瓶頸是量效關系，其降LDL-C、改善預后的主要和基本作用來自常規中等強度劑量；此基礎上劑量加倍，降LDL-C的療效僅增6%。基于大劑量他汀類藥物增加肝酶、肌酶異常和新發糖尿病風險的增加，而且臨床上部分患者不能耐受他汀或不能耐受大劑量他汀治療，以及經過最大耐受劑量他汀治療后其LDL-C水平仍不能得到滿意控制。若沒有與他汀相似的既能顯著降低LDL-C又能改善遠期預后的其他藥物，上述患者的治療將會遇到諸多困難。

他汀類以外降LDL-C藥物

基于上述他汀類藥物存在不足的原因，不同機制的降LDL-C藥物依折麥布終于有了臨床隨機試驗（RCT）的證據。無論對醫生還是對患者，都增加了更多的用藥選擇。聯合用藥有益于提高降LDL-C的達標率，也可能更為安全；不能耐受他汀或不能耐受達標所需劑量他汀的患者有了新的選擇。

IMPROVE-IT研究結果的公布再次奠定了依折麥布在ASCVD患者治療中的地位。此外，近期先后公布的多項臨床試驗（LAPLACE-2，DESCARTES，MENDEL-2，RUTHERFORD-2，GAUSS-2等）初步論證了新型降LDL藥物PCSK-9抑制劑的作用，結果表明此類藥物降低LDL-C的幅度可高達50%以上，這一降幅相當于大中劑量的強效他汀。與此同時，現有研究也顯示此類藥物具有良好的安全性與耐受性，同時基于PCSK-9抑制劑臨床終點的FOURIER研究也正在進行中。

IMPROVE-IT帶來的啟示：降LDL才是硬道理

目前可以肯定的是應用他汀類藥物降膽固醇，可以顯著改善心血管病及其高危人群的心血管預后，但應用其他種類藥物強效降低LDL-C水平能否取得同樣益處尚不得而知。若“LDL假說”為真，則無論用何種藥物，只要安全有效地將LDL-C降至目標值以下，均可減少心血管事件風險；若“他汀假說”為真，則應用其他降低LDL的藥物雖可以降低LDL水平，但并不減少心血管事件的風險。在IMPROVE-IT結果公布之前，上述爭論以“他汀假說”證據更充分。

2014年美國心臟協會年科學會（AHA2014）公布了為期9年多IMPROVE-IT研究結果，IMPROVE-IT是一項國際性、多中心、隨機、雙盲、活性對照組試驗，共入組18 144名急性冠脈綜合征高危患者，包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高型急性心肌梗死和ST段抬高型急性心肌梗死患者。這項國際大型研究的目的，旨在探索依折麥布聯合他汀類藥物把低密度脂蛋白膽固醇降至70 毫克/分升以下，是否會進一步減少心血管事件的發生？在他汀基礎上加用依折麥布，是否有心血管終點獲益？研究的主要療效終點包括心血管死亡、主要冠脈事件（非致命性心梗、因不穩定心絞痛再入院、隨機分組后至少30天后冠狀動脈血運重建）或非致命性卒中。結果顯示，除了在主要的復合療效終點上獲得顯著性結果外，相比接受辛伐他汀單藥治療的患者，接受依折麥布/辛伐他汀（10毫克/40毫克）治療的患者在三個次要復合療效終點也出現顯著降低，即降低全因死亡、主要冠脈事件和非致死性腦卒中復合終點的發生率（風險比為0.948，p=0.034）；降低冠心病死亡、非致命性心梗和隨機分組后至少30天后緊急冠狀動脈血運重建（風險比為0.912，p=0.016）；降低心血管死亡、非致命性心梗、需要入院治療的不穩定性心絞痛、隨機分組后至少30天后所有的血運重建（包括冠狀動脈和非冠脈）以及非致命性卒中復合終點的發生率（風險比為0.945，p=0.035）。另外，在需要特別關注的不良事件上，兩個治療組之間無顯著差異，此類不良事件包括肌病和橫紋肌溶解癥、膽囊不良事件、肝酶升高至大于或等于正常值上限的3倍以及癌癥。

IMPROVE-IT研究結果同時提示，作為一個非他汀類的調脂藥物，依折麥布在他汀的治療基礎上能夠顯著降低LDL-C。IMPROVE-IT陽性的研究結果臨床意義重大，它證實了“LDL假說”，即膽固醇在動脈粥樣硬化的發生中占有的地位，以及降低LDL-C以后，即使使用非他汀類藥物依折麥布，患者也能獲益。其次，LDL-C降到70毫克/分升不是最佳療效，該研究把LDL-C降至53毫克/分升，使患者進一步獲益；未來在動脈粥樣硬化的治療中，LDL-C的目標值可能會降到50毫克/分升左右，這對心血管疾病的治療又是一個很大的進展，這一方面將來會在未來指南中有所體現。同時發現依折麥布在降低LDL-C的同時，可以降低患者的臨床事件6%～7%。

展望：未來的降膽固醇治療走向

盡管IMPROVE-IT研究證實了降LDL-C才是硬道理，但單用依折麥布只能降低LDL-C的20%左右的水平。因此，目前仍不推薦依折麥布單獨用于ASCVD的治療。現有研究已經證實，PCSK-9抑制劑能顯著降低LDL水平，如果FOURIER研究結果證實通過聯合應用PCSK-9抑制劑與他汀，可以較單用他汀進一步降低心血管終點事件的發生，那么將進一步鞏固“LDL假說”，也將為他汀類以外降LDL-C藥物的臨床應用奠定扎實的基礎，未來膽固醇治療走向可能再也不是他汀一枝獨秀，而是百花爭艷。

名詞解釋

心腦血管事件 指由于危險因素作用引起心臟血管和大腦血管病變而產生的急性特發性疾病。包括心源性猝死、心絞痛、心肌梗死、急性腦出血、急性腦栓塞、腦血栓形成等。分為非致死性事件（例如心絞痛、小中風等）和致死性事件（例如急性心肌梗死、蛛網膜下腔出血等）、終點事件（患者死亡）、復合終點事件（非致死性事件或致死性事件引發其他嚴重合并癥而導致患者死亡）等。