編輯細(xì)胞，激活免疫，斬殺癌癥

秋水仙素

近日，英國(guó)研究者采用一種基因療法，成功治愈了一個(gè)患有耐藥性白血病的一歲女孩蕾拉·理查茲，成為利用“基因編輯細(xì)胞”治愈癌癥的全球首個(gè)案例。

斬殺癌癥的免疫細(xì)胞

那么，拯救小蕾拉的“基因編輯細(xì)胞”究竟是什么呢？它其實(shí)就是一種經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞。這類(lèi)T細(xì)胞常被稱(chēng)為“殺手T細(xì)胞”，它們?cè)谌梭w內(nèi)的工作就是識(shí)別那些異常的（例如受感染或是癌變）細(xì)胞，并結(jié)束它們的生命。

大多時(shí)候，天然的“殺手T細(xì)胞”在人體內(nèi)處于待機(jī)狀態(tài)，只有在同時(shí)接觸了其他細(xì)胞表面所呈現(xiàn)出的特異抗原物質(zhì)，并且處于適當(dāng)?shù)募?xì)胞因子刺激狀態(tài)下，才能轉(zhuǎn)化成為有功能的免疫細(xì)胞。遺憾的是，這套天然的細(xì)胞監(jiān)控系統(tǒng)也有失手的時(shí)候：比如說(shuō)，那些發(fā)生癌變的細(xì)胞可能并不會(huì)表現(xiàn)出特征性足夠強(qiáng)的抗原物質(zhì)，而這樣一來(lái)，識(shí)別和清除的過(guò)程就無(wú)法進(jìn)行了。

為了利用T細(xì)胞的殺傷特性，同時(shí)彌補(bǔ)天然免疫過(guò)程的不足，研究者們動(dòng)用基因編輯的手段，創(chuàng)造了CAR-T （嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞）技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)改造了T細(xì)胞的基因組，使它們可以表達(dá)一種經(jīng)過(guò)人工整合的膜蛋白。這種蛋白在細(xì)胞膜外的部分是一個(gè)單鏈的抗體，它可以與腫瘤表面的抗原結(jié)合，而膜內(nèi)的部分又是兩個(gè)發(fā)放細(xì)胞免疫信號(hào)的蛋白結(jié)構(gòu)。這些細(xì)胞可以激活患者體內(nèi)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的膜外部分識(shí)別了目標(biāo)細(xì)胞表面的抗原時(shí)，膜內(nèi)部分就開(kāi)始發(fā)放“處決細(xì)胞”的指令，把腫瘤細(xì)胞送上西天。

利用異體細(xì)胞的第一次

CAR-T技術(shù)已經(jīng)有了幾十年的發(fā)展歷史，在此之外，用自體T細(xì)胞進(jìn)行的臨床治療也有不少案例。而蕾拉的情況依然激動(dòng)人心，因?yàn)樵谒砩希瑏?lái)自異體的CAR-T細(xì)胞移植治療首次獲得了成功。

“脫靶”的殺戮：CAR-T技術(shù)的另一面

蕾拉的故事激動(dòng)人心，但醫(yī)生和研究者們同樣謹(jǐn)慎地提醒人們：現(xiàn)在就宣告勝利還為時(shí)過(guò)早。蕾拉的情況只是一個(gè)個(gè)例，而且現(xiàn)在還不能下結(jié)論說(shuō)她已經(jīng)被完全治愈。

在安全性方面，這種療法依然存在不少問(wèn)題。CAR-T細(xì)胞嗜殺成性，萬(wàn)一它表面的抗體錯(cuò)誤地結(jié)合到了健康細(xì)胞的表面，就會(huì)造成“濫殺無(wú)辜”的情況，這也被稱(chēng)為“脫靶效應(yīng)”。在一些動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中，脫靶效應(yīng)幾乎和對(duì)癌細(xì)胞的殺傷一樣強(qiáng)。有的時(shí)候，腫瘤被完全“消化”之后，腫瘤周邊的組織也會(huì)受到“被扒下一層皮”一般的損傷。

要解決脫靶問(wèn)題，就需要找到更有特異性的腫瘤抗原讓T細(xì)胞去識(shí)別，但這可不是件容易的事。目前，研究者還只能在部分癌細(xì)胞表面篩選到足夠特異的抗體。此外，CAR-T細(xì)胞發(fā)揮作用的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致大量細(xì)胞因子的釋放，過(guò)度釋放的細(xì)胞因子可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的“暴走”，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)苯訉?dǎo)致患者死亡。

目前，研究者們已經(jīng)研發(fā)了一些控制風(fēng)險(xiǎn)的方法（例如給這些T細(xì)胞加入一個(gè)可控的“自殺開(kāi)關(guān)”），但在將CAR-T技術(shù)大規(guī)模推廣之前，它仍然需要經(jīng)過(guò)更多研究的檢驗(yàn)。

（摘自《知識(shí)就是力量》2016年第2期）