血清降鈣素原檢測對異基因造血干細胞移植術后并發菌血癥的診斷價值

張丹陽 馮超 何圣科 劉麗輝 施兵 葉麗萍 張永清

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·論著·

血清降鈣素原檢測對異基因造血干細胞移植術后并發菌血癥的診斷價值

張丹陽 馮超 何圣科 劉麗輝 施兵 葉麗萍 張永清

目的 探討血清降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)和內毒素檢測對異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)術后并發菌血癥患者的診斷價值。方法 回顧性分析2013年6月至2016年5月解放軍第三〇九醫院移植血液科行allo-HSCT術后發熱的122例受者，檢測血清PCT、CRP和內毒素。以血培養結果作為金標準，計算PCT、CRP、內毒素3種檢測方法的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值。繪制受試者工作特征(ROC)曲線，計算ROC曲線下面積。P<0.05為差異具有統計學意義。結果 根據血培養結果，122例allo-HSCT術后發熱患者中有40例為菌血癥，其中革蘭陰性菌24例，革蘭陽性菌16例。PCT和CRP檢測ROC曲線下面積分別為0.815、0.727，差異具有統計學意義(P<0.05)。當PCT檢測截斷值為0.845 ng/mL時，靈敏度和特異度分別為72.5%、87.5%，陽性預測值和陰性預測值分別為74.3%、86.7%。當CRP檢測截斷值為55.4 mg/L，靈敏度和特異度分別為71.8%、66.3%，陽性預測值和陰性預測值分別為50.0%、80.8%。結論 血清PCT檢測對于allo-HSCT術后合并菌血癥患者的的臨床診斷價值高于CRP和內毒素，可作為預測allo-HSCT術后發熱患者是否并發細菌感染的優選診斷指標。

降鈣素原； 菌血癥； 異基因造血干細胞移植； C反應蛋白

異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是目前治愈惡性血液病的唯一手段。由于allo-HSCT受者粒細胞缺乏，免疫抑制劑、糖皮質激素的應用，靜脈導管及各種侵入性操作，因此極易發生感染。然而，allo-HSCT受者感染的病原體廣泛，病原學檢查陽性率低，且臨床癥狀和體征常常不典型，與一些非感染性疾病如移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)、植入綜合征(engraftment syndrome，ES)[1]等難以鑒別，給臨床醫師早期診斷和治療帶來極大難度。一旦未能及時、準確地給予治療，感染進展迅速，極易發展為敗血癥，甚至感染性休克或彌漫性血管內凝血，死亡率高[2]。因此，尋找可靠的臨床指標，輔助臨床醫師早期診斷allo-HSCT受者感染是臨床醫務人員和研究者共同關注的問題。國內外已經有大量研究顯示，血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)對惡性血液病粒細胞缺乏患者菌血癥有良好的診斷效能[3]。本研究旨在探討血清PCT、C反應蛋白(C-reaction protein，CRP)、內毒素在allo-HSCT術后感染患者中的診斷價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013年6月至2016年5月解放軍第三〇九醫院移植血液科行allo-HSCT術后發熱的122例受者，中位年齡36.5歲(13～58歲)，男性64例，女性58例。原發病包括急性白血病79例，骨髓增生異常綜合征12例，其他31例。HLA相合58例，HLA不相合64例。

1.2 檢測方法

allo-HSCT受者術后體溫高于38.5 ℃或伴寒戰時進行血培養(抗生素應用前)，并在24 h內、應用抗生素前抽取3 mL靜脈血檢測血清PCT、CRP和內毒素。采用免疫熒光法檢測血清PCT，PCT≥0.5 ng/mL為陽性；采用激光免疫比濁法檢測CRP，CRP≥3.0 mg/L為陽性；采用鱟試劑基質偶氮顯色定量法檢測內毒素，內毒素≥20 pg/mL為陽性。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。非正態分布計量資料采用中位數表示。以血培養結果作為金標準，計算PCT、CRP、內毒素3種檢測方法的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值。繪制受試者工作特征(receiver operating curve，ROC)曲線，計算ROC曲線下面積。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料

根據血培養結果，122例allo-HSCT術后發熱的患者中有40例為菌血癥，其中革蘭陰性菌24例，革蘭陽性菌16例。檢出病原體中，以大腸埃希菌感染為主(9例)，其次為肺炎克雷伯菌(8例)。

2.2 血清PCT、CRP和內毒素檢驗效能比較

以血培養結果作為金標準，allo-HSCT術后并發菌血癥患者血清PCT、CRP和內毒素檢測結果見表1～3。3種檢測方法的診斷價值見表4。

表1 allo-HSCT術后并發菌血癥患者血清PCT檢測結果(例)

注： PCT. 降鈣素原；allo-HSCT. 異基因造血干細胞移植

表2 allo-HSCT術后并發菌血癥患者CRP檢測結果(例)

注： CRP. C反應蛋白；allo-HSCT. 異基因造血干細胞移植

表3 allo-HSCT術后并發菌血癥患者內毒素檢測結果(例)

注： allo-HSCT. 異基因造血干細胞移植

表4 血清PCT、CRP和內毒素對allo-HSCT術后

注： PCT. 降鈣素原；CRP. C反應蛋白；allo-HSCT. 異基因造血干細胞移植

PCT和CRP檢測all-HSCT術后菌血癥的ROC曲線下面積分別為0.815、0.727，差異具有統計學意義(P<0.05)。PCT檢測截斷值為0.845 ng/mL時，靈敏度和特異度分別為72.5%、87.5%，陽性預測值和陰性預測值分別為74.3%、86.7%。CRP檢測截斷值為55.4 mg/L時，靈敏度和特異度分別為71.8%、66.3%，陽性預測值和陰性預測值分別為50.0%、80.8%。見圖1。

注： PCT. 降鈣素原；CRP. C反應蛋白；ROC. 受試者工作特征曲線圖1 血清PCT和CRP檢測異基因造血干細胞移植術后菌血癥ROC曲線

3 討 論

PCT是降鈣素的前體, 主要由甲狀腺濾泡旁細胞分泌，是由116個氨基酸殘基組成的多肽,無生物學活性，分子量為13 000。生理狀態下血液中水平極低，不超過0.05 ng/mL，體內半衰期為25～30 h，體外穩定性好[4]。嚴重細菌感染時，細菌內毒素、單核/粒細胞釋放的TNF-α、IL-6以及脂多糖誘導全身各種組織、實質細胞分泌PCT。PCT用于鑒別細菌和非細菌感染有較高的準確性[5]。此外，PCT在惡性血液病化療后粒細胞缺乏合并感染時的診斷價值優于傳統免疫炎性因子CRP、IL-6等，可作為早期輔助診斷感染的可靠指標[6]。

allo-HSCT受者術后不僅伴有粒細胞缺乏，而且可能出現各種并發癥。部分研究顯示，免疫抑制劑治療GVHD，抑制T細胞分泌IFN-γ，可能影響血清PCT濃度[7]。因此，PCT在鑒別allo-HSCT術后感染和其他可引起發熱并發癥中的作用尚存在爭議。

雖然有研究結果顯示，CRP>9.5 mg/L時診斷感染的價值優于PCT[7]，但CRP為非特異性指標，除細菌感染外，移植后病毒感染、GVHD、移植相關性閉塞性細支氣管炎均可引起CRP升高[8]，故不推薦CRP作為早期輔助診斷感染的實驗室指標。Sato等[9]研究顯示，局部感染合并PCT水平升高時，菌血癥發生風險明顯升高。本研究結果顯示，PCT檢測allo-HSCT術后菌血癥的ROC曲線下面積為0.815，優于CRP(0.727)。當PCT 檢測截斷值為0.845 ng /mL時，靈敏度達72.5%，特異度達87.5%，陽性預測值和陰性預測值分別為74.3%、86.7%，均優于CRP。因此，與內毒素、CRP相比，PCT可作為移植后受者早期輔助鑒別診斷感染的實驗室指標。

PCT在膿毒血癥中表現出良好的診斷效能，大部分學者認為PCT可有效鑒別感染與GVHD[10]，但仍有30%的GVHD或ES患者PCT陽性，這可能是因為allo-HSCT受者術后發生腸道GVHD，單核細胞產生大量細胞因子(如TNF-α)刺激PCT生成增加[11]。allo-HSCT術后腺病毒感染的出血性膀胱炎患者PCT呈弱陽性[7]，因此僅PCT陽性并不能及時、準確地反映細菌感染，明確PCT檢測截斷值有助于早期鑒別感染與allo-HSCT術后免疫性發熱。本研究allo-HSCT術后發生菌血癥的PCT檢測截斷值為0.845 ng/mL，在無血培養鑒定結果時，可作為直觀的數值輔助臨床醫師判定患者是否發生菌血癥。

研究顯示，PCT水平與感染的嚴重程度成正相關，PCT水平越高，預后越差[12]；而且PCT在鑒別革蘭陽性菌和革蘭陰性菌方面具有高度的特異性[13]。因此，我們下一步的研究擬動態記錄抗生素治療過程中PCT變化，探討PCT水平與allo-HSCT術后合并感染患者的預后和病原特異性關系。

綜上所述，PCT對allo-HSCT術后并發菌血癥患者的診斷價值高于CRP和內毒素。當PCT為0.845 ng/mL時，具有較高的靈敏度和特異度。定量檢測血清PCT可作為實驗室指標輔助臨床醫師早期診斷allo-HSCT術后感染，以及時合理地使用抗生素。

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(本文編輯：楊揚)

張丹陽, 馮超, 何圣科, 等. 血清降鈣素原檢測對異基因造血干細胞移植術后并發菌血癥的診斷價值[J/CD]. 中華移植雜志: 電子版, 2016, 10(4)：186-189.

Diagnostic value of serum procalcitonin in bacteriemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

ZhangDanyang,FengChao,HeShengke,LiuLihui,ShiBing,YeLiping,ZhangYongqing.

DepartmentofHematologicalTransplantation,the309thHospitalofChinesePeople′LiberationArmy,Beijing100091,ChinaCorrespondingauthor:ZhangYongqing,Email:zhangyongqing0725@163.com

Objective To evaluate the diagnositic value of serum procalcitonin (PCT), C-reactive protein (CRP) and endotoxin in bacteremia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Methods A retrospective analysis was performed on 122 patients who got allo-HSCT and with fever after operation in the Department of Hematological Transplantation, the 309th Hospital of Chinese People′s Liberation Army between June 2013 and May 2016. Serum PCT, CRP and endotoxin were detected, respectively.The result of blood culture was regard as gold criteria for diagnosis of bacteremia. Sensitivity, specificity, positive and negitive predictive value of the three above detection methods were caculated. Receiver operating characteristic (ROC) curves and areas under the curve was diagrammed and caculated, respectively. AP<0.05 was considered statistically significant. Results There were 40 cases of bacteremia among 122 allo-HSCT recipients according to the results of blood culture, and twenty-four cases were Gram-negative bacteria positive and sixteen cases were Gram-positive bacteria positive.The area under the ROC curve of PCT and CRP was 0.815 and 0.727,respectively, and the difference between the two methods was statistically significant (P<0.05). The sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of PCT detection was 72.5%, 87.5%, 74.3% and 86.7% respectively when cut-off value was 0.845 ng/mL.The sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of CRP detection was 71.8%, 66.3%, 50.0% and 80.8% respectively when the cut-off value was 55.4 mg/L. Conclusions Serum PCT detection showed higher diagnositic value in bacteremia after allo-HSCT than CRP and endotoxin detection, which could served as a preferential diagnostic indicator.

Procalcitonin; Bacteremia; Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; C-reaction protein

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.04.009

100091 北京，解放軍第三〇九醫院移植血液科

張永清. Email: zhangyongqing0725@163.com

2016-06-12)