從麻黃堿到氯卡色林，一部減肥藥通史

王立銘

在“管住嘴”之外，我們有時不得不需要尋求藥物的幫助來限制能量的攝入。一個自然而然的思路就是人為降低食欲，如果一種藥物能讓患者覺得沒那么餓，或者很快就飽了，就可以降低總的食物攝入量。

減肥藥物歷史上出現過大約10種，經過一些起伏變化，目前仍然被美國食品及藥品監督管理局（FDA）批準銷售的只有寥寥數種。這里面有許多鮮為人知的有趣故事，其中提煉自中草藥麻黃的麻黃堿更有著一個歷經數十年波折卻非功德圓滿的故事，堪稱生物學基礎研究和藥物開發相互支持的一個絕佳案例。

麻黃堿是一種從傳統中藥麻黃中發現的化學物質。早在秦漢時期就已有記載，麻黃的莖煮湯具有發汗散寒、宣肺平喘、利水消腫的功效。經過幾千年的傳統藥用，1885年，麻黃中的有效成分麻黃堿被日本化學家長井長義提純出來。此后的幾十年里，麻黃堿在西方世界被廣泛用于治療包括哮喘、鼻塞在內的各種疾病。

1929年，美國化學家戈登·埃利斯（Gordon Alles）開始實驗各種麻黃堿類似物的藥用功效。他在動物身上的實驗談不上成功，于是決定拿自己做試驗。他細心地選了一種看起來挺有前途的化合物，給自己來了一針。之后，埃利斯經歷了魔幻般的一天，興奮、幽默、精神亢奮、睡不著覺、滿腦子胡思亂想。那種感覺大概就像是中了大獎：首先當然是藥物本身的刺激作用，同時埃利斯覺得，自己大概是找到了一種能讓人感覺“非常棒”的絕世好藥。

在很短時間內，這種簡稱為安非他明（Amphetamine/苯丙胺）的藥物就成功上市銷售并風靡全球。一開始制藥公司還小心翼翼地把它的藥用范圍限制在緩解鼻塞和哮喘——也就是麻黃堿原本的適用癥范圍里。不過很快，對安非他明的需求就剎不住車了：嗜睡癥的患者用它來保持清醒，抑郁癥的患者用它來改善情緒;甚至醫生還用它來治療帕金森氏癥。在正統的醫學使用范圍之外，考試前的學生們用它來保持精力復習功課，卡車司機們用它來在開夜車的時候保持注意力。在第二次世界大戰的戰場上浴血奮戰的士兵們，無論是同盟國還是軸心國，都在廣泛使用安非他明藥片來保持自己的精氣神和戰斗力。

“二戰”結束后，士兵們解甲歸田，他們帶回了各種各樣戰爭留下的創傷，也帶回了服用安非他明的風潮。也就是在那段時間里，人們慢慢意識到，安非他明會產生嚴重依賴性和戒斷反應，是一種需要嚴格管制的精神麻醉品。從上世紀60年代開始，世界各國開始收緊對安非他明的使用限制。直到今天，全世界仍有數千萬人沉醉于安非他明類藥物的快感中，人數超過了可卡因和鴉片類毒品的擁躉。

安非他明的結局顯然談不上積極向上，但硬幣總有它的兩面。目光敏銳的醫生們觀察到了它在精神“效用”之外的一個意外作用：降低體重。1938年，美國醫生萊斯（Lesses）和邁爾森（Myerson）令人信服地證明，安非他明能夠用來減肥，它能強有力地抑制實驗狗的食欲，也有效地降低了受試人的體重。在安非他明日后一步步滑向毒品的無底深淵的時候，這項研究讓它的命運峰回路轉。

科學家和醫生們手里有了這么一種化學物質，它有著確鑿無疑的臨床減肥效用，但也有著難以避免的成癮性副作用。類似的兩難局面在人類醫學史上出現了太多次，科學家們的對策總是一樣的：改。簡單來說就是，如化學家們最初根據麻黃堿的結構改造出了安非他明一樣，他們的后輩繼續利用化學修飾改造安非他明的結構，試圖碰運氣找到一種安非他明的類似物，在盡可能保持其臨床效用的同時，降低其副作用。很快，一種名叫芬弗拉明（Fenfluramine/氟苯丙胺）的化學物質被合成了出來。在上世紀70年代，就在美國聯邦政府把安非他明正式列入二類限制藥物名單的同時，醫生們證明芬弗拉明同樣具備了抑制食欲和減肥的功效，卻完全沒有成癮性。

美國梅奧診所的醫生報道了多例因服用芬芬導致瓣膜性心臟病的病例。圖為該診所的醫生手拿芬芬減肥藥（攝于1997年）?

但是芬弗拉明的減肥效果不盡如人意，遠沒有安非他明來得那么強勁，而且一旦停藥體重反彈很嚴重;另一方面，雖然沒有成癮的危險，但芬弗拉明的其他副作用要比安非他明嚴重不少，諸如惡心、焦慮、頭痛等等。于是這種1973年上市的減肥藥一直賣得不溫不火。

直到1992年，美國羅切斯特大學教授邁克爾·溫特勞布（Michael Weintraub）證明，如果把芬弗拉明和市場上另外一種同樣表現平平的減肥藥芬特明（Phentermine）聯合使用，能夠產生“一加一遠大于二”的神奇效果。在臨床試驗中，平均體重200磅（約90.7公斤）的肥胖癥患者在接受芬弗拉明-芬特明聯合用藥后平均瘦身約30磅（約13.6公斤），減肥效果達到了驚人的15%，與此相比芬弗拉明單獨用藥的效果只有3%。興奮不已的溫特勞布給這個藥物組合起了一個響亮易記的名字芬芬（Fen-Phen，也就是芬弗拉明和芬特明的縮寫）。這個朗朗上口的詞在之后的幾年內響遍美國各地。在胖子們的熱情達到最高潮的1996年，全美的醫生開出了1800萬張芬芬處方。

和安非他明的故事一樣，芬芬的熱潮也很快煙消云散。1996年7月，美國梅奧診所的醫生們報道了24例因服用芬芬導致的瓣膜性心臟病病例，FDA立刻采取行動要求全國的醫生匯報類似心血管病例，數字很快上升到數百人并持續攀升。特別是一位名叫瑪麗·林納（Mary Linnen）的美國年輕女性在服用芬芬后死亡，震撼了全體美國人的神經。1997年9月，FDA勒令芬芬退市，成為美國醫藥歷史上的一次重要的公共危機。芬芬的教訓讓美國監管機構對于減肥藥的批準和監管空前嚴厲，客觀上也導致了迄今為止僅有寥寥幾種減肥藥被允許上市銷售。

在芬芬慘敗的時候，科學家們已經知道，芬弗拉明是通過操縱大腦中一種名為5-羥色胺的神經信號分子發揮食欲控制功效的。說得更具體一點，芬弗拉明之所以能夠抑制食欲，是因為它能夠提高我們大腦中5-羥色胺的水平，從而直接激活了一個特殊的5-羥色胺受體蛋白（5HT2CR受體）。5-羥色胺是動物大腦中一種非常重要的神經信使，能夠影響人類的許多高級神經活動，如情緒、睡眠和性行為，現在市場上大多數抗抑郁藥物也是通過5-羥色胺系統發揮作用的。

失去了芬弗拉明和芬芬并不是減肥藥的末日，化學家們可以在實驗室里合成和檢驗成千上萬的新化合物，只要保證對5HT2CR受體蛋白的激活和對人體的安全性，新的減肥藥物就能在芬弗拉明和芬芬的灰燼上鳳凰涅槃。

到了2012年，被從麻黃堿到芬芬黑歷史折磨的FDA，終于在極端審慎的反復評估后，歷史性地批準了一個全新的減肥藥Belviq（氯卡色林）。氯卡色林與安非他明和芬弗拉明相比，都是通過直接或者間接地激活5-羥色胺信號，特別是激活其受體分子5HT2CR，起到抑制食欲的功能。

除了抑制食欲這個陣營之外，減肥藥領域還有一個陣營能通過抑制身體對營養物質的吸收起到減肥效果，它發揮功能的地方是小腸。通過破壞腸道內負責消化營養物質的酶——淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等等，食物中的營養物質不能被消化分解。藥物奧利司他（Orlistat）正是消化系統中胰脂肪酶的抑制劑。基于這個簡單的原理，服用奧利司他能減少約30%的食物脂肪吸收，讓三到五成的肥胖者減輕5%的體重。效果雖然談不上驚世駭俗，不過考慮到奧利司他不錯的安全性，也算是為全世界的胖子們提供了一個選擇。事實上，在美國和歐洲市場，奧利司他也是唯一一種可以非處方購買的減肥藥物。

但是奧利司他有一個讓人特別尷尬的特點：因為能有效阻斷脂肪酶降解脂肪分子，服用奧利司他的患者很容易有油膩大便自動漏出的尷尬體驗。

最近幾年，FDA又批準了幾種新藥上市。除了2012年批準的氯卡色林之外，還有同年批準的復方制劑Qsymia（Qsymia的兩種有效成分早已分別單獨上市，其中之一就是運氣還不錯的芬特明），以及2014年上市的大分子減肥針劑利拉魯肽（Saxenda）。

今天，全世界仍有大量的實驗室在深入研究究竟是什么調節了人類的胃口。沿著歷史演進的邏輯，我們可以樂觀地想象，未來會有更多的藥物能幫助我們更好地控制食欲和體重，帶著億萬年進化賜給人類的好胃口快樂地生活。

（作者系浙江大學生命科學院教授）