替加環素合成工藝優化

楊光新++錢志英

摘 要：鹽酸米諾環素為原料，經硝化、還原再與叔丁胺基乙酰氯一鹽酸鹽反應得到替加環素。

關鍵詞：替加環素 優化 抗生素

中圖分類號：R978 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）08（b）-0003-02

綜述：替加環素（Tigecycline）是由美國惠氏公司開發的甘氨酰四環素類抗生素，于2005年6月上市，該藥可有效地對抗耐藥菌株，包括MRSA感染。開發本品有著良好的前景。

1 合成路線

兩條路線比較，Scheme1（圖1）中因氯乙酰溴具有很大的毒性，并且后處理中用到大量的乙醚，不適合工業化生產；Scheme2（圖2）具有原料易得、工藝簡單、操作簡便、收率較高、適合于工業化生產等優點，因此我們選擇該路線為合成路線，合成收率在33%左右（以鹽酸米諾環素計）。

2 實驗部分

（1）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-硝基-4，7-雙（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸鹽（Ⅲ）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中，加入738 ml（13.55 mol）硫酸，攪拌，冰鹽浴冷卻至-5℃左右，氮氣保護條件下分批加入82g（0.17 mol）鹽酸米諾環素（Ⅱ）。加完，控制溫度在5℃以下，再分批加入19.9 g（0.20 mol）硝酸鉀，維持溫度在5℃左右攪拌2h。將反應液緩慢滴加到冷卻的4000 ml乙醚中，淡黃色固體析出，過濾，濾餅用乙醚洗滌，抽干，轉入真空干燥箱中40℃減壓干燥至干，得111.3 g目標化合物（Ⅲ），收率為96%。

（2）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-氨基-4，7-雙（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸鹽（Ⅳ）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中依次加入328 ml2mol/LH2SO4（0.66 mol）和426 ml乙二醇甲醚，攪拌，加入111.3 g（0.16 mol）Ⅲ和11.2 g10%Pd/C，在常溫常壓條件下，連續不斷通入氫氣至反應完全。過濾去除鈀炭，濾液滴加到4000 ml異丙醇與2880 ml乙醚的混合液中，析出黃色固體，過濾，濾餅用異丙醇和乙醚的混合液洗滌，濾餅轉入真空干燥箱中40℃減壓干燥至干，得目標化合物（Ⅳ）86.3 g，收率為81%。

（3）叔丁胺基乙酰氯一鹽酸鹽（Ⅵ）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中加入100 g（0.60 mol）叔丁胺基乙酸一鹽酸鹽和400 ml（5.63 mol）氯化亞砜，升溫至70℃反應1 h。加入甲苯使完全析晶，過濾，濾餅用甲苯洗滌，濾干后轉入真空干燥箱中60℃減壓干燥至干，得白色針狀晶體（Ⅵ）80 g，收率為72%。

（4）替加環素（I）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中加入86.3 g （0.13 mol）Ⅳ和300 ml蒸餾水，攪拌，冰水冷卻至5～10 ℃之間，維持溫度分批加入71 g（0.38 mol）Ⅵ，加畢，同溫攪拌1 h，之后繼續維持溫度向反應液中緩慢滴加30%氨水調節pH值至7.6，向反應液中加入500 ml二氯甲烷，攪拌15 min，分出有機層；水層再用稀氨水調節pH至7.6，加240 ml二氯甲烷，攪拌15 min，分出有機層；合并有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，濾液濃縮至干，剩余物加100 ml冷二氯甲烷在0～5℃之間攪拌1 h，過濾，濾餅用冷二氯甲烷洗滌，轉入真空干燥箱中30以下減壓干燥5 h，得替加環素粗品32 g，收率42.5%。

參考文獻

[1] Journal of Medicinal Chemistry 1994，37（1）：184-188.

[2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.1999，9：1459-1462.

[3] U.S.P.5675030.

[4] U.S.P.5248797.

[5] Antimicrobial Activity of TBG-MINO 1999，43：738-744.

摘 要：鹽酸米諾環素為原料，經硝化、還原再與叔丁胺基乙酰氯一鹽酸鹽反應得到替加環素。

關鍵詞：替加環素 優化 抗生素

中圖分類號：R978 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）08（b）-0003-02

綜述：替加環素（Tigecycline）是由美國惠氏公司開發的甘氨酰四環素類抗生素，于2005年6月上市，該藥可有效地對抗耐藥菌株，包括MRSA感染。開發本品有著良好的前景。

1 合成路線

兩條路線比較，Scheme1（圖1）中因氯乙酰溴具有很大的毒性，并且后處理中用到大量的乙醚，不適合工業化生產；Scheme2（圖2）具有原料易得、工藝簡單、操作簡便、收率較高、適合于工業化生產等優點，因此我們選擇該路線為合成路線，合成收率在33%左右（以鹽酸米諾環素計）。

2 實驗部分

（1）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-硝基-4，7-雙（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸鹽（Ⅲ）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中，加入738 ml（13.55 mol）硫酸，攪拌，冰鹽浴冷卻至-5℃左右，氮氣保護條件下分批加入82g（0.17 mol）鹽酸米諾環素（Ⅱ）。加完，控制溫度在5℃以下，再分批加入19.9 g（0.20 mol）硝酸鉀，維持溫度在5℃左右攪拌2h。將反應液緩慢滴加到冷卻的4000 ml乙醚中，淡黃色固體析出，過濾，濾餅用乙醚洗滌，抽干，轉入真空干燥箱中40℃減壓干燥至干，得111.3 g目標化合物（Ⅲ），收率為96%。

（2）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-氨基-4，7-雙（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸鹽（Ⅳ）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中依次加入328 ml2mol/LH2SO4（0.66 mol）和426 ml乙二醇甲醚，攪拌，加入111.3 g（0.16 mol）Ⅲ和11.2 g10%Pd/C，在常溫常壓條件下，連續不斷通入氫氣至反應完全。過濾去除鈀炭，濾液滴加到4000 ml異丙醇與2880 ml乙醚的混合液中，析出黃色固體，過濾，濾餅用異丙醇和乙醚的混合液洗滌，濾餅轉入真空干燥箱中40℃減壓干燥至干，得目標化合物（Ⅳ）86.3 g，收率為81%。

（3）叔丁胺基乙酰氯一鹽酸鹽（Ⅵ）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中加入100 g（0.60 mol）叔丁胺基乙酸一鹽酸鹽和400 ml（5.63 mol）氯化亞砜，升溫至70℃反應1 h。加入甲苯使完全析晶，過濾，濾餅用甲苯洗滌，濾干后轉入真空干燥箱中60℃減壓干燥至干，得白色針狀晶體（Ⅵ）80 g，收率為72%。

（4）替加環素（I）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中加入86.3 g （0.13 mol）Ⅳ和300 ml蒸餾水，攪拌，冰水冷卻至5～10 ℃之間，維持溫度分批加入71 g（0.38 mol）Ⅵ，加畢，同溫攪拌1 h，之后繼續維持溫度向反應液中緩慢滴加30%氨水調節pH值至7.6，向反應液中加入500 ml二氯甲烷，攪拌15 min，分出有機層；水層再用稀氨水調節pH至7.6，加240 ml二氯甲烷，攪拌15 min，分出有機層；合并有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，濾液濃縮至干，剩余物加100 ml冷二氯甲烷在0～5℃之間攪拌1 h，過濾，濾餅用冷二氯甲烷洗滌，轉入真空干燥箱中30以下減壓干燥5 h，得替加環素粗品32 g，收率42.5%。

參考文獻

[1] Journal of Medicinal Chemistry 1994，37（1）：184-188.

[2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.1999，9：1459-1462.

[3] U.S.P.5675030.

[4] U.S.P.5248797.

[5] Antimicrobial Activity of TBG-MINO 1999，43：738-744.

摘 要：鹽酸米諾環素為原料，經硝化、還原再與叔丁胺基乙酰氯一鹽酸鹽反應得到替加環素。

關鍵詞：替加環素 優化 抗生素

中圖分類號：R978 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）08（b）-0003-02

綜述：替加環素（Tigecycline）是由美國惠氏公司開發的甘氨酰四環素類抗生素，于2005年6月上市，該藥可有效地對抗耐藥菌株，包括MRSA感染。開發本品有著良好的前景。

1 合成路線

兩條路線比較，Scheme1（圖1）中因氯乙酰溴具有很大的毒性，并且后處理中用到大量的乙醚，不適合工業化生產；Scheme2（圖2）具有原料易得、工藝簡單、操作簡便、收率較高、適合于工業化生產等優點，因此我們選擇該路線為合成路線，合成收率在33%左右（以鹽酸米諾環素計）。

2 實驗部分

（1）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-硝基-4，7-雙（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸鹽（Ⅲ）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中，加入738 ml（13.55 mol）硫酸，攪拌，冰鹽浴冷卻至-5℃左右，氮氣保護條件下分批加入82g（0.17 mol）鹽酸米諾環素（Ⅱ）。加完，控制溫度在5℃以下，再分批加入19.9 g（0.20 mol）硝酸鉀，維持溫度在5℃左右攪拌2h。將反應液緩慢滴加到冷卻的4000 ml乙醚中，淡黃色固體析出，過濾，濾餅用乙醚洗滌，抽干，轉入真空干燥箱中40℃減壓干燥至干，得111.3 g目標化合物（Ⅲ），收率為96%。

（2）（4S，4aS，5aR，12aS）-9-氨基-4，7-雙（二甲氨基）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺二硫酸鹽（Ⅳ）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中依次加入328 ml2mol/LH2SO4（0.66 mol）和426 ml乙二醇甲醚，攪拌，加入111.3 g（0.16 mol）Ⅲ和11.2 g10%Pd/C，在常溫常壓條件下，連續不斷通入氫氣至反應完全。過濾去除鈀炭，濾液滴加到4000 ml異丙醇與2880 ml乙醚的混合液中，析出黃色固體，過濾，濾餅用異丙醇和乙醚的混合液洗滌，濾餅轉入真空干燥箱中40℃減壓干燥至干，得目標化合物（Ⅳ）86.3 g，收率為81%。

（3）叔丁胺基乙酰氯一鹽酸鹽（Ⅵ）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中加入100 g（0.60 mol）叔丁胺基乙酸一鹽酸鹽和400 ml（5.63 mol）氯化亞砜，升溫至70℃反應1 h。加入甲苯使完全析晶，過濾，濾餅用甲苯洗滌，濾干后轉入真空干燥箱中60℃減壓干燥至干，得白色針狀晶體（Ⅵ）80 g，收率為72%。

（4）替加環素（I）的制備。

在帶有機械攪拌的反應瓶中加入86.3 g （0.13 mol）Ⅳ和300 ml蒸餾水，攪拌，冰水冷卻至5～10 ℃之間，維持溫度分批加入71 g（0.38 mol）Ⅵ，加畢，同溫攪拌1 h，之后繼續維持溫度向反應液中緩慢滴加30%氨水調節pH值至7.6，向反應液中加入500 ml二氯甲烷，攪拌15 min，分出有機層；水層再用稀氨水調節pH至7.6，加240 ml二氯甲烷，攪拌15 min，分出有機層；合并有機層用無水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，濾液濃縮至干，剩余物加100 ml冷二氯甲烷在0～5℃之間攪拌1 h，過濾，濾餅用冷二氯甲烷洗滌，轉入真空干燥箱中30以下減壓干燥5 h，得替加環素粗品32 g，收率42.5%。

參考文獻

[1] Journal of Medicinal Chemistry 1994，37（1）：184-188.

[2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.1999，9：1459-1462.

[3] U.S.P.5675030.

[4] U.S.P.5248797.

[5] Antimicrobial Activity of TBG-MINO 1999，43：738-744.