膜性腎病免疫抑制治療的共識(shí)和分歧

特發(fā)性膜性腎病（IMN）是成人腎病綜合征的常見(jiàn)病理類(lèi)型之一，必須排除繼發(fā)性如自身免疫性疾病、感染、藥物、腫瘤等因素才能診斷。其發(fā)病率占腎活檢的9.8-14.3%。對(duì)IMN的自然病程的研究發(fā)現(xiàn)，本病的自發(fā)緩解率約30%，持續(xù)蛋白尿、病情緩慢進(jìn)展約30%、約40%進(jìn)展至終末期腎病。

由于IMN的預(yù)后差異大，對(duì)治療的敏感性不一、停藥的復(fù)發(fā)率高等因素，多年來(lái)腎科醫(yī)生對(duì)IMN的治療一直存在較多爭(zhēng)議和分歧，至今無(wú)公認(rèn)的最佳治療方案。

目前對(duì)于IMN何時(shí)開(kāi)始治療及怎樣治療尚未達(dá)成共識(shí)，有的主張免疫抑制劑治療，有的傾向于保守治療。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)同根據(jù) IMN 進(jìn)展的危險(xiǎn)因素進(jìn)行治療。IMN 進(jìn)展的危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、蛋白尿程度、尿IgG/α1-MG比例、發(fā)病時(shí)的腎功能情況等。

治療選擇

腎上腺皮質(zhì)激素

對(duì)應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療的隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析證實(shí)，皮質(zhì)激素單藥治療對(duì)腎臟生存或蛋白尿緩解無(wú)效。但日本的一項(xiàng)大型回顧性分析卻發(fā)現(xiàn) 4 周的潑尼松治療對(duì)腎臟生存有益。這可能反映了種族對(duì)IMN自然病程或?qū)χ委煼磻?yīng)的影響。

皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒藥物

在應(yīng)用皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療6個(gè)月可以減少蛋白尿并延緩腎病進(jìn)展。10年的隨訪資料證實(shí)，治療患者的腎臟生存為 92%，而未治療患者腎臟生存為60%。緩解（完全或部分）的可能性在治療患者為83%，而在未治療的患者中僅為38%。環(huán)磷酰胺的療效與苯丁酸氮芥相當(dāng)，但環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)要少于苯丁酸氮芥，應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療在停藥后2-3年的復(fù)發(fā)率接近30-40%。

霉酚酸酯

霉酚酸酯的毒性較環(huán)磷酰胺小，是一種相對(duì)安全的選擇，但目前支持其有效性的證據(jù)仍較弱并且復(fù)發(fā)率高。2008年RCT研究結(jié)果顯示：與支持治療相比，單獨(dú)使用霉酚酸酯并不能提高IMN合并腎病綜合征的早期緩解率，降低蛋白尿也不明顯。

環(huán)孢素

進(jìn)行的51例激素抵抗型IMN患者的單盲臨床研究（患者隨機(jī)使用環(huán)孢素或安慰劑）提供了環(huán)孢素有效性的I級(jí)證據(jù)。環(huán)孢素劑量3.5 mg/kg.d，分2次給藥，共26周；在隨后的4周內(nèi)逐漸減量至停用。所有患者均服用潑尼松0.15mg/kg.d共26周，在隨后的6周內(nèi)逐漸減量至停藥。

26 周時(shí)，治療組 75% 的患者獲得緩解（完全或部分緩解），而在安慰劑組僅22%的患者獲得緩解（P<0.001）。在觀察期末（78 周），治療組39% 的患者持續(xù)緩解，而對(duì)照組13% 患者持續(xù)緩解（P<0.007）。2 組患者的腎功能在整個(gè)研究及隨訪期內(nèi)均無(wú)變化。

Cattran等根據(jù)6個(gè)月以上的蛋白尿的嚴(yán)重程度對(duì)病例進(jìn)行了分層，確定了IMN患者發(fā)展至慢性腎衰竭的危險(xiǎn)因素：血肌酐正常、蛋白質(zhì)持續(xù)<4g/d為低危患者；血肌酐正常或接近正常，蛋白質(zhì)持續(xù)在4-8g/d為中危患者；血肌酐異常和（或）蛋白尿≥8g/d為高危患者。

這種分層很大程度上避免了對(duì)很有可能自發(fā)緩解和（或）有穩(wěn)定的少量腎病范圍一下蛋白尿的患者進(jìn)行治療。

他克莫司

2007年的RCT研究結(jié)果顯示：他克莫司能顯著提高IMN合并NS患者的臨床緩解率（94%），但停藥后復(fù)發(fā)率較高（50%）。我國(guó)的多中心研究顯示：激素加他克莫司治療IMN-NS的短期（6 個(gè)月）效果較激素加環(huán)磷酰胺好，但12個(gè)月的緩解率兩者相當(dāng)。

其他藥物

小樣本研究提示促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、利妥昔單抗能提高IMN-NS的緩解率，但停藥后復(fù)發(fā)率較高。人源性c5單克隆抗體（Eculizumab）治療IMN的劑量和療效尚有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。激素加霉酚酸酯加他克莫司治療IMN的療效有待進(jìn)一步研究。

治療策略

我國(guó)2010年治療 IMN 專(zhuān)家共識(shí)：

根據(jù)IMN的危險(xiǎn)目囊：血肌酐正常、蛋白尿持續(xù)<4g/d為低危患者：血肌酐正常或接近正常，蛋白質(zhì)持續(xù)在4-8g/d為中危患者：血肌酐異常和（或）蛋白尿≥8g/d 為高危患者。對(duì)于中、低危患者，可考慮僅應(yīng)用非免疫抑制治療。對(duì)于高危患者，則需要積極的免疫抑制劑治療。單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療不能有效提高完全緩解率，也不能改善腎臟長(zhǎng)期存活。

免疫抑制劑治療首選糖皮質(zhì)激素與烷化劑的聯(lián)合使用；對(duì)足量糖皮質(zhì)激素有顧慮或者有糖皮質(zhì)激素禁忌證時(shí)，可用環(huán)孢素或環(huán)孢素與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，其療效相當(dāng)；環(huán)孢素緩慢減量后，小劑量（1—1.5 mg/kg.d）長(zhǎng)期維持可以避免復(fù)發(fā)。FK506 在緩解蛋白尿和保護(hù)腎功能方面也有一定效果，其治療方案仍待經(jīng)驗(yàn)積累后方可確定。

霉酚酸酯對(duì)短期減少蛋白質(zhì)可能有些作用，因缺乏更多有效性證據(jù)，僅在上述治療無(wú)效時(shí)考慮。硫唑嘌呤不能提高 IMN 患者蛋白尿的總體緩解率，亦不能提高腎臟長(zhǎng)期存活率. 不推薦作為膜性腎病的常規(guī)免疫抑制治療制劑。

來(lái)源：第三屆中國(guó)腎臟內(nèi)科

醫(yī)師年會(huì)論文集