宮頸癌放射治療的研究進展

趙健鑫　顧濤　姚曉園　張彥秋　徐應軍

宮頸癌是全球導致女性死亡的第二大惡性腫瘤，嚴重威脅廣大女性的生命和健康，而且患者的數量每年都呈上升趨勢，因此引起了國際醫學界廣泛的關注，現在已經成為一個社會公共的衛生健康問題[1，2]。在發展中國家和經濟相對落后的地區，宮頸癌患病率明顯高于其他惡性腫瘤疾病，高居首位[3]。據國際癌癥研究機構（ IARC ）的研究表明[4]，在全球范圍內每年新增的病例約53 萬，其中死亡病例約27.5萬，發展中國家地區約占據 85%的病例，約90%以上新發病例的年齡小于70歲，估計到2030年新發病例會增加到約41萬[5-7]。中國每年會有新增的患者13.15萬，約占全世界內新增病例的28.8% ，在國內女性的惡性腫瘤中位居首位[8]。

1 宮頸癌放射治療現狀

1.1三維適形放射治療（3 Dimentional Conformal Radiation Therapy），三維適形放療指的是靶區形狀和射野形狀在三維的方向上高度的一致，與傳統放療技術相比，適形度方面有了實質性的提高。其中主要是根據CT掃描后三維重建形成的數字重建影像（DRR）圖，由放療醫生在重建的圖像上面勾畫出腫瘤靶區以及毗鄰的重要器官，或者是在斷層CT上面直接勾畫出每一層的靶區和毗鄰的危及器官，然后由系統進行三維立體重建。物理師進行設計計劃，調整射線的入射方向、形狀、射野權重，調整多葉光柵的形狀，從而實現靶區的邊緣覆蓋90%的等劑量曲線，使射野均勻的照射腫瘤瘤體，比傳統的射野更有效而且減少了小腸、直腸、膀胱的受照射量[9]。

1.2調強放射治療（Intensity Modulated Radiotherapy， IMRT）

1.2.1普通調強治療 調強放療，是一種更為先進的，準確的體外三維照射技術，計算機技術、逆向放療計劃系統的快速發展使其能應用于臨床。IMRT通過調整射野內的強度分布，從而得到高度匹配的靶區三維劑量分布，在不增加甚至減少毗鄰正常組織受量前提下，達到提高治療增益，增加靶區劑量的目的[10]。IMRT技術可以使靶區內的劑量強度更均勻和靶區的照射適形度更好，從而更好的把劑量集中到腫瘤靶區，與此同時幾個劑量水平照射可以在一個IMRT 的計劃內實現，不同靶區對于放射劑量的要求可同時得到滿足，不需要縮野推量。

1.2.2容積旋轉調強治療 容積旋轉調強放療（Volumetric Modulated Arc Therapy， VMAT），是一種改良的調強放射治療技術，它的特點是照射過程中，機架連續旋轉，多葉準直器（multileaf collimator，MLC）連續運動，通過機架的多弧或單弧旋轉，來實現不同射野方向上射束強度的調整。容積旋轉調強放射治療（Varian公司的產品為RapidArc）技術通過動態MLC連續的運動配合可變劑量率進行束流強度的調整來完成治療，它在應用較少機器跳數、較短治療時間的情況下能夠完成與IMRT相當或更優化的劑量傳輸。VMAT的計算上，Varian的Eclipse系統采用了直接子野的優化法（Direct Aperture Optimization，DAO），包括加速器物理限制的參數在內可變優化參數較多，使得DVO過程復雜并且且耗時較長。Otto等對DVO算法進行了優化，提高了優化效率。文獻報道，VMAT技術對鼻咽癌[11]、肺癌[12]、前列腺癌 [13]、食管癌[14]、胸膜間皮瘤[15]、膠質瘤[16]和顱內轉移瘤等惡性腫瘤治療時能大幅度提高治療效率，更有效的節約治療時間。

和其他放療的技術相比較，VMAT具有高效、快捷、精確的領先優勢。Cozzi等通過比較8例宮頸癌患者單弧VMAT計劃與IMRT計劃，結果顯示對危及器官保護方面VMAT更優于IMRT計劃，差異統計學意義（P<0.01），在靶區的適形指數（Cornformal Index， CI）和均勻性的指數（Homogeneity index， HI）上兩者的差異無統計學意義（P>0.05）。許多應用VMAT治療腫瘤的臨床研究報道中均指出，VMAT計劃比其他放療計劃在保護危及器官和劑量分布等方面更加具有優勢。

2 VEGF、OPN與宮頸癌的放射治療

2.1血管內皮生長因子（VEGF）

2.1.1 VEGF結構特點 VEGF是一種二聚體糖蛋白。可產生VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206 5種蛋白形式，其中VEGF145是在女性的生殖道腫瘤細胞和胎盤細胞上發現的，可促進內皮細胞的增殖，并啟動體內血管形成。

2.1.2 VEGF生物學功能 VEGF為腫瘤血管生成過程中特異性最強的促血管生長因子，它同時具有較強的促血管內皮細胞分裂增殖以及增加血管通透性作用，在實體腫瘤生長、浸潤及轉移過程中起著極為重要的作用。

2.1.3 VEGF與宮頸癌的關系 近年來發現，VEGF與腫瘤存在著密切聯系，腫瘤細胞內VEGF的表達能促進腫瘤的快速增長、血管生成以及轉移，而缺血、缺氧又是導致VEGF分泌增加的主要因素之一。多種惡性腫瘤組織確實含有高濃度的VEGF，是腫瘤血管生成中特異性最強的血管生成因子，研究表明VEGF參與了宮頸癌血管的生成、腫瘤的增殖和轉移，血清VEGF水平與腫瘤血管生成有明顯相關性。

2.2骨橋蛋白（OPN）

2.2.1 OPN結構特點 人OPN的編碼基因位于染色體4q13位點上，由7個外顯子和6個內含子組成，其外顯子有3個單核苷酸多態性區域（SNPS）。氨基酸序列分析表明，OPN蛋白分子中含有特異的RGD（Arg-Gly-Asp，精氨酸一甘氨酸.天冬氨酸）序列這一序列在不同物種的OPN中都普遍存在，它對于OPN的粘附功能起著重要作用，RGD序列具有高度保守性，其介導OPN與細胞的結合。

2.2.2 OPN生物學功能 OPN通過與不同受體結合而發揮各自作用。OPN通過結合整合素受體來參與內皮細胞遷移、血管生成、腫瘤轉移甚至抗凋亡等過程。OPN主要通過細胞粘附序列RGD識別avβ3整合素從而與細胞外基質結合；調節礦化組織的形成與重建；對微生物感染的非特異性反應刺激巨噬細胞和淋巴細胞；抑制草酸鈣晶體增長；OPN影響基因的表達、鈣調節和NO；參與細胞的移動。

2.2.3 OPN與宮頸癌 OPN 在宮頸癌發展、轉移、侵襲中可能具有重要的作用，可通過檢測血清學中 OPN 的表達水平評估患者臨床療效，且可能作為一個新的標志物用于宮頸癌的預后判斷和復發預測。OPN 表達水平在分化程度、轉移程度不同組間有明顯差異性，說明 OPN 的升高預示著宮頸癌較高的惡性程度、局部轉移。

3 宮頸癌放射治療的發展趨勢

隨著醫療技術的發展，放射治療已經成為宮頸癌的重要治療手段，并且受到了世界的大力肯定。由于宮頸癌調強放療較常規放療照射范圍明顯縮小，更易受到腫瘤退縮與位移、靶區與鄰近器官位置和體積變化以及擺位誤差的影響。文獻顯示經40～50Gy放療，腫物可縮小50%～80%。腫瘤退縮后，危及器官（organatrisk，OAR）進入照射區域的體積增加，勢必引起受照劑量增加。因此，建議患者在定位和分次治療前適當充盈膀胱使體積處于較大狀態，為降低膀胱不同充盈程度對治療的影響。VMAT方法的出現也極大的提高了放療的精度，但是由于宮頸癌調強放療中腫瘤體積變化、退縮、器官運動和擺位誤差等因素的影響，需進一步臨床研究。

VEGF及OPN在腫瘤的發生、發展及轉移中發揮著重要作用，由于其廣泛存在于患者的體液中，可作為一種無損傷性的腫瘤診斷及治療標記應用于臨床中，同時也可用來判斷患者的預后，同時隨著對VEGF、OPN研究的進一步深入，可為腫瘤的治療和研制有效抑制腫瘤藥物提供新的思路。

參考文獻：

[1]Arbyn M， Castellsague X， de Sanjose S， et al.Worldwide burden of cervical cancer in 2008 [J]. Ann Oncol， 2011， 22（12）： 2675-2686.

[2]Arbyn M， Walker A， Meijer C J. HPV-based cervical-cancer screening in China [J]. Lancet Oncol， 2010，11（12）： 1112-1113.

[3]李庭芳， 陳銳. 宮頸癌臨床流行病學概述[J].實用醫院臨床雜志， 2005， 2（2）：19-22.

[4]Parkin D M， et al. Global cancer statistics [J].A Cancer Journal for Clinicians， 2005， 55（2）： 74-108.

[5]Herrera D G， Schiefelbein E L，Smith R，et al. Cervical cancer screening in the US-Mexico border region：a binational analysis [J]. Journal of Matem Child Health， 2012，16： 258-306.

[6]Luhn P， Wentzensen N.HPV-based Tests for Cervical Cancer Screening and Management of Cervical Disease [J].Curt Obstet Gynecol Report， 2013， 2（2）： 76-85.

[7]Chang S C，Woo J S，Yau V， et al.Cervical cancer screening and Chinese women：insights from focus groups [J].Front Psychol，2013，4： 48.

[8]曹澤毅，主編.中華婦產科學[M].第 2 版.北京：人民衛生出版社，2008：2012-2028.

[9]戴建榮.腫瘤放射治療學[M].第4版.北京：中國協和醫科大學出版社，2008：149，179.

[10]吳麗麗，林珠，張基永，等.宮頸癌骨髓保護根治性調強放療技術劑量學研究[J].重慶醫學，2014，43（28）：3713-3715.

[11]Dai JR ， Hu YM . Intensity - modulation radiotherapy using independent collimators：an algorithm study[J].Med Phys，1999，26（12）：2562-2570.

[12]Palma D，Vollans E，James K，et a1.Volumetric modulated arc therapy for delivery of prostate radiotherapy：comparison with intensity-modulated radiotherapy and three-dimensional conformal radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，72（4）：996-1001.

[13]Hall WA，Fox TH，Jiang X，et a1.Treatment efficiency of volumetric modulated arc therapy in comparison with intensity-modulated radiotherapy in the treatment of prostate cancer[J].J Am Coll Radiol，2013，10（2）：128-134.

[14]Abbas AS，Moseley D，Kassam Z，et al. Volumetric-modulated arc therapy for the treatment of a large planning target volume in thoracic esophageal cancer[J].J Appl Clin Mad Phys，2013，14（3）：4269.

[15]張矛，金海國，卜明偉，等.腦膠質瘤術后VMAT與IMRT放療技術間比較[J].中國醫學物理學雜志，2011，28（6）：2959-2963.

[16]林秀桐，孫陶，傳棟，等旋轉調強與固定野逆向調強放療在顱腦多發轉移瘤中的劑量學比較研究[J].中華放射醫學與防護雜志，2010，30（5）：585-590.編輯/哈濤