華蟾素膠囊聯合放射治療對骨轉移癌骨痛的臨床觀察

王媛媛 曹晶杰 蔣潮涌

【摘要】 目的：觀察華蟾素膠囊聯合放射治療對骨轉移癌骨痛的綜合療效。方法：選取2013年

7月-2014年12月就診于本院腫瘤科并住院接受治療的95例骨轉移癌患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為聯合組49例和放療組46例。聯合組患者給予華蟾素膠囊配合骨轉移灶局部放射治療，放療組單純予以骨轉移病灶放射治療，對比分析兩組患者治療后的止痛療效、生活質量變化及血液學不良反應。結果：經治療后，聯合組患者對疼痛治療的總有效率91.84%明顯高于放療組的76.09%，生活質量提高率38.78%明顯高于放療組的19.57%，WBC減少發生率18.37%明顯低于放療組的39.13%，差異均有統計學意義（P<0.05）。但兩組患者的HGB及PLT減少發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：華蟾素膠囊聯合放射療法治療骨轉移癌骨痛可明顯提高止痛效果，改善患者的生存質量及血液學副作用的發生率。

【關鍵詞】 華蟾素膠囊； 放射治療； 骨轉移癌； 骨痛

【Abstract】 Objective：To observe the comprehensive therapeutic effect of Cinobufacini capsule combined with radiotherapy in the treatment of bone metastases patients with bone pain.Method：Ninety-five bone metastases patients with bone pain admitted to oncology department of our hospital from July 2013 to December 2014 were selected as the research objects，they were divided into the combination group for 49 cases and the radiotherapy group for 46 cases according to the random number table method.All patients were treated with radiation therapy for metastatic bone lesions，and the patients in the combination group received the treatment of Cinobufacini capsule simultaneously.The analgesic effect，the quality of life（QOL） changes and the hematologic adverse reactions between the two groups were compared and analyzed.Result：After treatment，the effective rate of relieving bone pain in the combination group was 91.84%，which was significantly higher than 76.09% in the radiotherapy group，the improvement rate of QOL in the combination group was 38.78%，which was significantly higher than 19.57% in the radiotherapy group，the decrease incidence of white blood cells（WBC） in the combination group was 18.37%，which was significantly lower than 39.13% in the radiotherapy group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no statistically significant differences in the decrease incidence of hemoglobin（HGB） and platelet（PLT） between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Cinobufacini capsule combined with radiotherapy in the treatment of patients with metastatic bone pain can improve the effective rate of relieving bone pain and the quality of life，it can also reduce the hematologic adverse reactions.

【Key words】 Cinobufacini capsule； Radiotherapy； Bone metastases； Bone pain

First-authors address：The Chinese Peoples Liberation Army 264th Hospital，Taiyuan 030001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.05.015

骨骼為晚期惡性腫瘤較為常見的轉移部位，骨轉移的發生常見于肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及腎癌等，骨轉移癌常見的臨床表現主要是骨疼痛，嚴重時可發生不良骨相關事件（病理性骨折、高鈣血癥及骨髓壓迫等），極大地影響患者的生存質量，嚴重時可危及患者的生命[1]。眾所周知，骨轉移癌的治療策略主要為積極控制原發病，緩解或消除骨痛，抑制破骨細胞活性避免進一步骨質破壞，提高生活質量，盡量延長生存期[2]。而臨床治療中，放射治療為主要的治療方式，部分患者應用雙磷酸鹽類藥物進行干預，但對于中成藥治療骨轉移骨痛的研究較少，華蟾素膠囊近年來廣泛應用于腫瘤的治療中，對癌性疼痛有一定的治療作用，但對于骨轉移癌的臨床觀察文獻報道較少。本研究應用中成藥華蟾素膠囊聯合放療治療骨轉移癌，經過綜合評價，取得了較好的反饋，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月-2014年12月就診于本院腫瘤科并住院接受治療的95例骨轉移癌患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為聯合組和放療組，聯合組49例患者中，男29例，女20例；年齡39～72歲，中位年齡56歲；其中肺癌26例，乳腺癌15例，前列腺癌8例；放療組

46例患者中，男24例，女22例；年齡37～71歲，中位年齡55歲；其中肺癌29例，乳腺癌13例，前列腺癌4例。兩組患者的性別、年齡、原發腫瘤、KPS評分、骨痛程度、血常規以及肝腎功能等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 （1）所有患者腫瘤的定性診斷均有病理學客觀結果證實；（2）骨轉移的診斷通過病理、CT或PET-CT、MRI以及X線等手段確定；（3）Karnofsky功能狀態（卡氏，KPS）評分≥60分，預期生存時間≥3個月；（4）骨轉移病灶存在骨痛癥狀患者；（5）無放射治療禁忌證。

1.3 排除標準 （1）近2個月內接受放療、化療、靶向治療及其他積極抗腫瘤治療的患者；（2）近1個月應用雙磷酸鹽類藥物治療的患者；（3）近24 h內應用止痛或鎮靜藥物的患者；（4）經病理證實存在第二腫瘤的患者；（5）心、腦、腎等器官系統功能障礙患者；（6）血常規、肝腎功能以及心電圖結果明顯異常者。

1.4 治療方法 所有患者的骨轉移病灶均接受相應的放射治療，治療前根據X線平片、螺旋CT、核磁共振、PET-CT或者骨掃描影像學檢查確定具體的骨轉移病灶，在模擬機下進行定位，并設定局部照射野。應用6MV-X直線加速器對患者進行體外照射治療，照射野的選擇根據骨轉移的部位、浸潤的深度以及肢體功能狀態等情況具體進行確定。椎體骨轉移患者選擇照射野的原則為病灶左右旁開椎體外側緣2 cm，范圍必須達到病灶上下至少一個無明確轉移灶的椎體，扁平骨轉移灶的照射野范圍為整個扁平骨，其他骨轉移病灶照射野均必須覆蓋病灶周圍至少3 cm的范圍。常規分割DT：2 Gy/次，5 d/周，總量40 Gy/4周。

聯合組給予華蟾素膠囊聯合放射治療，華蟾素膠囊（陜西東泰制藥有限公司）的用法：口服，0.5 g/次，3次/d。放療組單純予以骨轉移病灶的放射治療。治療4周后對兩組進行療效評價。

所有患者治療期間根據個體對治療的反應情況給予相應的止吐、抑酸、補液、保肝等對癥措施。治療期間如未出現明顯的病情變化情況下每周至少抽血行血常規檢驗一次，放射治療前后均需進行肝腎功能以及心電圖等檢查。

1.5 觀察指標及評價標準

1.5.1 疼痛分級 按照世界衛生組織（WTO）疼痛程度分級法（VRS）分為4級[3]。0級：無疼痛感；Ⅰ級（輕度疼痛）：有疼痛感，但可以忍受，平臥時無疼痛，睡眠不受疼痛的干擾，正常生活不受影響；Ⅱ級（中度疼痛）：疼痛無法忍受，靜臥痛，要求鎮痛藥物治療，睡眠受到干擾；Ⅲ級（重度疼痛）：疼痛劇烈，不能忍受，迫切要求鎮痛藥物干預，睡眠受到嚴重的干擾，可伴有植物神經功能紊亂或者被動體位。

1.5.2 止痛效果評價 （1）顯效：疼痛分級標準下降兩級及以上者；（2）有效：疼痛分級標準下降一級及以上，但尚未達到兩級者；（3）無效：疼痛分級標準下降小于一級、無變化或上升者[4-5]。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5.3 生活質量評價 根據卡氏標準進行評價[6]，治療后KPS評分增加≥10分者為提高（CR），KPS評分減少≥10分為下降（NR），增加或者減少幅度<10分者為穩定（SD）。

1.5.4 血液學毒性 參照1979年世界衛生組織抗癌藥物急性及亞急性毒副反應分度標準對血液學毒性進行分度（0～Ⅳ度）[7]。本研究主要評價的血液學毒性指標為白細胞（WBC）、血紅蛋白（HGB）及血小板（PLT），本研究放療主要對骨髓功能產生明顯的影響。

1.6 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者止痛療效比較 經治療后，聯合組患者對疼痛治療的總有效率91.84%明顯高于放療組的76.09%，差異有統計學意義（ 字2=4.426，P=0.035），見表1。

2.2 兩組患者生活質量變化情況比較 聯合組患者治療后的生活質量提高率為38.78%，明顯高于放療組的19.57%，差異有統計學意義（ 字2=4.426，P=0.040）。兩組患者生活質量穩定率比較，差異無統計學意義（ 字2=0.305，P=0.581），見表2。

2.3 兩組患者Ⅰ～Ⅳ度血液學毒性發生情況比較 聯合組患者的WBC減少發生率18.37%明顯低于放療組的39.13%，差異有統計學意義（P<0.05）。但兩組患者的HGB及PLT減少發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

惡性腫瘤骨轉移患者中較為常見的轉移部位為軀干骨，其次是肋骨、股骨及肱骨近端，有研究顯示，60%～84%的惡性腫瘤患者會發生不同程度的骨受累，惡性腫瘤骨轉移是導致患者頑固性疼痛的主要原因[8]。疼痛也成為其最常見的臨床表現，癌痛較為明顯地增加了患者的身心痛苦，嚴重影響腫瘤患者的生存質量[9]。骨轉移骨痛的發生機制為代謝以及生物等因素共同導致的，癌細胞轉移到骨后，不僅自身增值，而且還釋放多種細胞因子如TNF、ECF、IL-1等以促進進一步增值的目的，同時這些細胞因子激活破骨細胞的活性，促進骨破壞和骨吸收，使骨轉移部位的神經受體受到刺激而引發疼痛感覺。此外，骨轉移部位的炎癥因子和細胞因子也可導致組織水腫致使神經受壓而引起疼痛。

放射療法治療骨轉移癌以及控制疼痛的機制為直接的抗腫瘤作用和抑制骨轉移相關破骨細胞活性，達到緩解骨痛，減少病理性骨折風險，促進骨愈合，控制骨轉移灶進展的目的，患者對放射治療耐受性強，且副作用較小，臨床上公認放射治療是針對腫瘤骨轉移的首要選擇。研究數據表明，放射治療對緩解骨轉移癌痛的有效率可達85%以上，其中50%患者的疼痛能夠完全消失[1，10]。本研究中單純放療患者骨痛緩解的總有效率達到76.09%，稍低于既往研究結果，但聯合華蟾素膠囊治療后的總有效率達到91.84%，明顯高于單純放療組，并高于既往的研究結果。

華蟾素（Cinobufacini）為中國傳統生物藥材中華大蟾蜍干皮加工而成的中藥制劑，其主要的活性成分為蟾毒靈、脂蟾蜍配基以及華蟾酥毒基等。目前理論研究表明，華蟾素在止痛方面的藥理作用主要是針對中樞神經系統：華蟾素對小鼠熱板刺激具備一定緩和而且持久的鎮痛作用，但在3 h內鎮痛作用不如嗎啡強大[11-12]。同時，華蟾素對多種腫瘤細胞具有直接的殺傷以及抑制作用，此外，華蟾素還能有效調節機體的免疫功能，提高淋巴細胞比率，對機體的白細胞水平具有一定的提升作用[13]。其具體機制如下：華蟾素通過刺激粒細胞集落以及脾集落形成來增加血液中白細胞的數目。同時其能夠刺激骨髓的紅系細胞集落增生以達到抗貧血的作用，從而達到緩解骨髓抑制的作用，尤其骨轉移放療對骨髓造血功能影響較明顯，而華蟾素介入治療與之配合，明顯緩解了放療導致的尤其是白細胞減少的副作用。本研究結果表明，華蟾素聯合放療患者白細胞降低的發生率明顯低于單純放療患者，印證了華蟾素升高白細胞水平的作用。在臨床治療中，華蟾素主要應用于消腫止痛、抗病毒、抗腫瘤及調節免疫功能等方面[14]。而且，華蟾素膠囊為腸溶劑型，可明顯減少藥物對胃腸道的刺激，服用方便，副作用小。華蟾素膠囊與放療聯合應用，具有明顯的減毒增效的作用，加上其本身的抗腫瘤、調節免疫等作用，可達到有效提高患者生活質量的綜合效果。

本研究應用華蟾素膠囊聯合放療治療骨轉移癌，對骨轉移癌骨痛的止痛效果明顯高于單純放療患者，而且對改善患者的生活質量及減少放療白細胞減少方面均有明顯的作用。本研究主要針對華蟾素膠囊的止痛作用進行探討，未對其抗腫瘤作用進行觀察的原因主要考慮此方面的臨床研究較多，且大多數研究均得出較為肯定的結果，所以未對其進行重復。

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（收稿日期：2015-08-06）（本文編輯：歐麗）