咖啡因影響針刺鎮痛療效的機制研究

郭燁 余曙光 胡麗萍??

摘要：咖啡因是一種非特異腺苷受體拮抗劑，對A1及A2a受體拮抗作用明顯。腺苷在針刺鎮痛中扮演著重要的角色，日常咖啡因攝入對針刺鎮痛可能產生影響，其機制與腺苷及其受體相關。

關鍵詞：咖啡因；針刺鎮痛；腺苷；A1受體；A2a受體

中圖分類號：R245文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2016）05-0079-02

針刺鎮痛機理研究表明腺苷及其受體起到重要作用。咖啡因作為輔助鎮痛藥與疼痛關系密切；是腺苷受體非特異性拮抗劑，可能通過腺苷及其受體參與鎮痛。目前發現咖啡因逆轉針刺鎮痛效果，其作用機制卻并不清楚。本文論述了咖啡因影響針刺鎮痛的機制研究，為進一步的機理研究及指導臨床提供了一定依據。

1針刺鎮痛機制研究進展

世界衛生組織（WHO）列出40余種針灸適應癥，疼痛是研究最深入病種之一。針刺鎮痛機制研究，目前以神經機制（神經生理學、神經化學、神經解剖學）及非神經機制（結締組織、局部生化改變）較多；另一方面針刺作用機制也可認為由局部、全身兩個不同機制介導[1]。目前普遍認為來自穴位的針刺感覺和來自病變部位的疼痛感覺通過局部、中樞神經系統的交互作用，前者抑制了后者而產生鎮痛效果[2～3]。

2針刺鎮痛與腺苷及其受體的關系

Burnstock[4]提出嘌呤類物質及其受體參與電針鎮痛的假說后，針刺鎮痛與嘌呤類物質及受體開始進入研究者視野。嘌呤類物質主要包括三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、單磷酸腺苷及腺苷，腺苷在針刺鎮痛作用中十分重要。

腺苷作為一種興奮性神經遞質，在中樞神經系統分布廣泛。腺苷受體為G蛋白偶聯類受體，主分為A1、A2、A33種，A2受體又分為A2a、A2b2種。A1受體與腺苷親和力最高，A1與A2a受體在疼痛信號傳遞及調節中作用最強，A2b受體與腺苷親和力最低，A2a受體與A3受體在炎癥的調控中十分重要[5]。不同亞型的腺苷受體在疼痛中作用不同，A1及A2受體與疼痛呈正相關；A3受體激活導致疼痛行為[6～7]。

在確定腺苷及其受體在疼痛信號的傳遞及調節中發揮重要作用后，Goldman 等[8]發現穴位經腺苷A1受體激動劑處理后痛閾升高，療效與電針效果相同。針刺能使穴位局部的腺苷含量明顯增高，前扣帶回興奮性突觸后電位降低即疼痛減弱；腺苷水解酶抑制劑能延長針刺鎮痛的時間。腺苷A1受體基因敲除后，針刺鎮痛效果則減弱。得出結論，電針可促使腺苷釋放產生鎮痛效應，腺苷及其A1受體，在針刺鎮痛中起到了必要的作用。

針刺后阿片肽釋放增加，從而促進腺苷的釋放，進一步激活腺苷A1受體，抑制GABA 電流；而阿片參與針刺鎮痛機理，GABA電流發揮抑制性作用，且阿片受體與A1受體分布區域部分重疊[9～10]。針刺激活的血清素類物質、兒茶酚胺類物質等，在內源性鎮痛系統中起到重要作用。目前普遍認為腺苷及其受體在針刺中起到的作用并不是單一的，而可能與其他的鎮痛機制相互作用，從而發揮整體效果。

腺苷A2a受體則在炎癥中發揮出更大的作用，炎癥中A2a受體可見明顯上調，EA處理后出現下調的趨勢；給予了拮抗劑后，受體表達增加，且阻斷針刺鎮痛，因此認為A2a受體信號參與了并且是針刺鎮痛的必要條件。盡管對腺苷及其受體參與針刺鎮痛的研究越來越深入，但不能完美解釋針刺鎮痛的原理。

3咖啡因與疼痛

咖啡因作為中樞神經興奮劑，在某些飲料及食物中均可發現存在。按其攝入量大小可大致分為3層：低劑量（<100 mg/d）、中等劑量（101～200 mg/d）、高劑量（201～1000 mg/d）[11]。調查發現美國人均咖啡因攝入量為193 mg/d；中國咖啡因人均日攝入量僅為其1/10[12]。

咖啡因具有興奮心肌、骨骼肌和中樞神經系統的作用，能抗氧化，舒張血管，松弛平滑肌；亦能振奮精神，增強警覺性及識別能力；對運動能力也有影響[13]。咖啡因常被作為輔助止痛藥與其他止痛藥一并應用在疼痛性疾病中。咖啡因在疼痛類疾病應用中以頭痛為最多，低劑量咖啡因100mg（即日常攝入量）與止痛藥同用，鎮痛效果能得到明顯提高[14～15]。咖啡因對不同類型疼痛作用不同，神經性疼痛需要大劑量應用，炎癥性疼痛則需與其他止痛藥合用。咖啡因大劑量短時間內使用鎮痛效果明顯，長期服用不僅對緩解疼痛效果不明顯且停藥后會產生疼痛的副作用。[HJ2.4mm]咖啡因能影響神經遞質如去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、5-羥色胺，這些神經遞質在疼痛信號的傳遞及調節中起重要作用[16]。

此外，咖啡因是腺苷A1和A2a受體非特異性拮抗劑。咖啡因與A1、A2a、A2b腺苷受體親和力較高，但對A3結合力較低，一般認為咖啡因主要與A1及A2a受體結合發揮作用。

目前咖啡因對疼痛的機制仍不明確，可能對針刺鎮痛產生反轉作用，其機制可能與腺苷及其受體有關。

4咖啡因對針刺鎮痛的影響

針刺后穴位局部組織內的ATP、ADP、AMP和腺苷含量升高，腺苷同樣能提高針刺療效，表明腺苷是針刺鎮痛的重要內源性介質。針刺后，穴位局部釋放的ATP能降解成ADP、AMP和腺苷，而腺苷能激活鎮痛神經上的A1受體從而達到鎮痛效果[17]。

實驗證實急性咖啡因攝入能阻滯針刺或是腺苷的鎮痛效果。在術后疼痛模型上，對比中西方使用咖啡因劑量高低，發現在慢性攝入咖啡因的前提下，以西方國家劑量給予咖啡因，出現明顯的阻滯針刺鎮痛效果；而中國劑量則并無此現象。鑒于咖啡因為腺苷受體非特異性阻滯劑，其對A1受體及A2a受體均有阻斷作用，其阻斷作用即可對針刺鎮痛效果產生影響。早在1994年，就有實驗發現咖啡因能影響電針鎮痛效果，但此實驗僅僅采用了急性攝入咖啡因的方法，并未對慢性咖啡因攝入是否影響針刺鎮痛效果進行評估[18]。臨床試驗表明，治療前小劑量的咖啡因（200mg）攝入能阻滯經皮電刺激的效果[19]。在對炎性痛模型針刺效果研究中，發現咖啡因使模型動物炎癥更加嚴重，不僅如此，咖啡因處理后針刺抗炎鎮痛效果被明顯抑制。A2a受體激活可抑制免疫細胞活化，減少炎癥抑制因子的釋放，在炎癥起到一個負反饋的作用。因此針刺對炎性痛作用機理，可能也與A2a受體相關[20]。

5小結

針刺鎮痛的療效確切，然而其影響因素繁多。目前實驗表明腺苷及其受體在針刺鎮痛效果中發揮著重要作用。咖啡因作為一種在世界范圍內廣泛使用的腺苷受體拮抗劑對針刺鎮痛療效也有一定的影響。

目前關于咖啡因對針刺鎮痛效果影響的實驗還不夠深入，實驗設計上也需要更進一步的完善。目前的實驗中暫未見到劑量效應曲線，因此咖啡因影響針刺效應的最低劑量也無明確證據。而對針灸療效影響時效、臨床針刺治療前是否需停用含有咖啡因的飲食、針刺前需要停用多長時間、針刺治療結束后立即食用含咖啡因食物是否會對針刺療效產生影響、恢復咖啡因飲食需要多長時間這些問題的研究尚不夠全面，還需要進一步深入。[HJ]

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