組合化學在農藥合成中的應用

王春華

在化學研究中，組合化學是其未來發展的主要方向，它有非常大的使用價值和較強的可應用性。因為組合化學與人們的生活密切相關，其成果能夠應用到生活中，所以，在很大程度上提高了人們對它的重視程度，并加大了對它的研究力度。組合化學是一門新興技術，它的出現已經引起了生物學、醫學和化學等領域相關研究人員的關注，同時，它也被廣泛應用于醫藥研究方面。

1 組合化學的原理

組合化學是從傳統觀念中脫離出來的，它不僅僅是選擇用單個化合物完成合成工作。其具體的工作原理是：①選擇有關結構或相關反應性能幾乎相同的組成模塊。②選擇 A1 An和其他的構建模塊。例如，選用B1 Bn能得到想要得到的組合化合物，進而快速地建立化合物庫。組合合成的優勢就是使用少數反應獲得數以萬計的化合物分子，然后把化學合成和組合原理以及計算機輔助設計有機地組合起來。這樣就會在短時間內出現很多分子多樣性群體，并構成化合物庫，既而采用有效的手段對庫成分作出生物活性的選擇，從而獲得目標產物。

2 組合化學在農藥合成中的應用

近幾年，農藥合成方面主要采用的是傳統的合成方式，它是以單個化合物作為目標不斷合成的，最后得到需要的產物。采用這種方法不僅會消耗較多的時間和工作人員的體力，而且新產品的研發周期也比較長。隨著組合化學的發展，人們將它引進了農藥合成領域，并取得了突破性的進展，極大地縮短了新農藥的開發周期，減少了合成成本。因此，可以先選用組合化學的方式合成農藥，然后再進行相關研究。鑒于此，可以先使用組合化學的方式完成合成工作，然后再選擇組合庫中的相關生物活性成分，找出有生物活性的物質，并確認其結構。化合物庫的設計和合成是一項非常重要的工作。

運用組合化學的方式合成農藥時，可采用以下幾種方法。

2.1 固相合成法

這種方法主要是將相關反應物與不溶性固相載體連接、合成的一種形式，但是，它是先選擇一定的載體作為發展基礎，然后把相關反應物與樹脂球的載體連接起來，待完成連接之后再與其他的反應物合成，并在載體上合成相應的合成物。當這些工作都完成后，可以采用過濾和洗滌的方式將合成物與反應液體分離，最后通過斷裂反應得到想要的化合物。由此可知，這種固相合成法非常容易實現自動化。因為它操作步驟簡單，不需要采用復雜的提純方法等。

喻愛明等人使用固相合成法分析了有除草活性物質的先導化合物氫化脲嘧啶。他們是將Wang 樹脂作為固相組合合成的載體，以此去建立氫化脲嘧啶的化合物庫。丙烯酸與Wang 樹脂1作用得到固載的丙烯酸酯2，丙烯酸酯2和伯胺通過加成反應合成了仲胺3，然后與異氰酸酯加成得到了脲4，脲4在酸催化的作用下從樹脂上解離并關環，得到了氫化脲嘧啶5。氫化脲嘧啶5的結構經由HNMR、HPLC和MS 被驗證。在此基礎上，可使用變化的取代基共同組合成有9 種氫化脲嘧啶的小化合物庫，它們的結構同樣也通過了GC-MS的驗證。

2.2 液相組合合成法

這種合成方法主要是在液相中進行的，它不需要使用額外的載體連接，比固相組合合成更容易實現。雖然采用這種方法能夠減少與載體連接、解離的步驟，但是，產物純化過程比較難。因為一般的小分子有機物容易在液相里反應，所以，其使用范圍非常廣。李斌等人在液相條件下，采用組合化學中索引的方式，用苯異氰酸酯與胺反應，設計并合成出一個包含殺蟲劑的化學物合成庫。至此，選擇里面有異氰酸酯基團和胺基團的樹脂在相關產物中提純，然后使用 HNMR和 LC MS初步分析各子庫。在實際工作中，可以將組合化學方式運用于研究物質的合成工藝和優化組合方面。同時，在液相條件下，工作人員使用組合化學的方式分析了甲苯磺酸乳酸乙酯的合成工藝。他們能夠選擇平行的組合方式完成其中的15個反應，然后選擇氣相色譜法跟蹤和分析相關反應，使用跟蹤和分析方法考察溶劑、堿和反應時間對甲苯磺酸乳酸乙酯合成效率的影響。由相關分析可知，極性溶劑對反應效果有較大的影響。乙內酰脲中含有抗驚厥、抗心率不齊和抗糖尿病的一種生物活性。另外，還發現除草活性物質具有殺菌的功效。

2.3 與帶載體的液相組合的合成方法

這種方法主要是在液相反應中引入相關載體提高化合物的純化效率。國外有關研究報導了這項技術的使用情況，而Parlow等人就是采用這一技術合成了除草活性物質，用它能夠代替雜環酰胺類的先導化合物。

2.4 活性篩選和結構識別

建立合成化合物庫的主要目的是找到有一定目標性能的產物，因此，應該對庫成分作相應的檢測和選擇。在具體工作中，主要的篩選方式等同于庫的構建方式。對于相對單一的庫，選用的篩選方法與常規方法基本相同；對于具有多樣性特點的化合物庫，可以采用位置掃描法完成檢測工作。計算機在處理組合庫中發揮著非常重要的作用。

3 結束語

組合化學是當前化學界比較活躍的研究課題，除了其在醫療和藥品方面的研究外，它在農藥化學合成方面也取得了較快的發展。