LMHFV治療骨質(zhì)疏松及骨折的機(jī)制

龍虎成　葛建華　魯曉波

摘要：將機(jī)械刺激應(yīng)用于骨科疾病的治療一直是學(xué)術(shù)界的研究熱點，近年研究發(fā)現(xiàn)：低強(qiáng)度高頻率振動（LMHFV）在促進(jìn)成骨等方面有較理想的效果，特別是針對骨質(zhì)疏松、骨折后的處理等較常規(guī)的藥物治療有明顯優(yōu)勢。大量的體內(nèi)、外實驗及臨床調(diào)查逐漸揭示了LMHFV影響成骨的部分機(jī)制，但因各類研究方法不盡相同。本文結(jié)合近幾年國內(nèi)外關(guān)于LMHFV的研究，重點總結(jié)了其刺激成骨的幾個主流學(xué)說，并指出了現(xiàn)有研究及其結(jié)果的盲點和發(fā)展空間，希望可以為以后的相關(guān)研究做鋪墊并提供新思路。

關(guān)鍵詞：振動刺激；成骨作用；骨質(zhì)疏松；骨折

Abstract：Applying mechanical stimulation in the treatment of orthopedic diseases has been the research focus in the academia，LMHFV shows its superiority on developing osteogenesis in recent yearsresearch，particularly in the treatment of osteoporosis and fracture.Existing？research discovers a series of mechanisms of LMHFV，but not systematic.This paper concludes both domestic and abroad theories in recent years research on LMHFV，hoping to lay the groundwork for futures progress.

Key words：Vibration；Osteogenesis；Osteoporosis；Fracture

1 LMHFV具有良好的成骨效應(yīng)

應(yīng)力是調(diào)節(jié)骨生長和重塑的關(guān)鍵因素，隨著人們對健康重視程度的提高，非藥物性防治骨質(zhì)疏松、提高骨骼質(zhì)量的方法成為生物醫(yī)學(xué)工程、骨科、康復(fù)學(xué)界關(guān)注的焦點。其中低強(qiáng)度高頻振動（Low-magnitude high-frequency vibration，LMHFV）作為一種非侵襲性的生物力學(xué)刺激手段，在諸多體內(nèi)、體外的實驗及臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，LMHFV具有良好的成骨效應(yīng)[1-2]。在骨化周期中，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞形成的“骨形成-吸收”偶聯(lián)，是維持骨結(jié)構(gòu)完整及骨強(qiáng)度的關(guān)鍵。其中源于多能骨髓間充質(zhì)細(xì)胞的成骨細(xì)胞，是骨形成的主要功能細(xì)胞。成骨細(xì)胞能分泌ALP、鈣鹽結(jié)晶體、骨鈣素等，參與礦化促進(jìn)骨結(jié)節(jié)的形成[3]。而在LMHFV的刺激下，成骨細(xì)胞的分化、成熟、活化各階段都能得到加強(qiáng)，從而達(dá)到促進(jìn)成骨作用的目的。

研究表明，LMHFV刺激加強(qiáng)了多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化及生成的作用，且可能通過自分泌和旁分泌的方式放大該效應(yīng)[4]。實驗中還發(fā)現(xiàn)LMHFV不僅增加了成骨細(xì)胞的量，還增加了其ALP的分泌量和活性，另外它還可促使鈣鹽的沉積和礦化[5]，從而促進(jìn)了成骨。

Chung SL等[6]的研究發(fā)現(xiàn)LMHFV對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的作用呈階段性：LMHFV在骨折后的恢復(fù)前期可促進(jìn)成骨細(xì)胞而抑制破骨細(xì)胞的分化，而在后期LMHFV又能刺激破骨細(xì)胞的分化作用來促進(jìn)骨的重塑。

2 破骨細(xì)胞的形成和活化

破骨細(xì)胞的形成和活化需要RANKL（核心因子κB受體活化因子配體）和RANK（核心因子κB受體活化因子），OPG則與RANKL競爭性結(jié)合RANK，通過拮抗RANKL-RANK的作用來干擾破骨細(xì)胞的形成和生存。由此可見RANKL/OPG的比值決定了破骨細(xì)胞的分化和生存，進(jìn)而影響骨的吸收率[6-7]。實驗表明RANKL/OPG的變化依賴于Wnt信號通路的激活，它的激活提高了成骨細(xì)胞對振動的敏感性。相關(guān)的研究[8]也證實了Wnt信號能通過調(diào)控RANKL-OPG通路來間接影響成骨。不僅如此，Wnt通路在影響B(tài)MSCs的成骨分化中同樣起到關(guān)鍵作用：接受一段時間的LMHFV刺激后，骨折的大鼠骨質(zhì)結(jié)構(gòu)組織學(xué)愈合等級普遍較高；堿性磷酸酶染色細(xì)胞染色增強(qiáng)；骨保護(hù)素、RANKL基因的mRNA水平高表達(dá)，說明振動可促使BMSCs向成骨細(xì)胞發(fā)生分化[9]。這些結(jié)果也與Miki T[10]等的研究認(rèn)為，“經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號通路是振動刺激成骨過程中最重要的信號調(diào)控通路”這一觀點相一致。除了Wnt通路外，分裂原活化蛋白激酶（MAPKS）通路[9]、ERK1/2通路[11]，也是機(jī)體將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)為生物信號的重要通路，他們的激活同樣能通過上述細(xì)胞因子的表達(dá)來調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。

3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）是骨對環(huán)境刺激響應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞之一，其增殖活性和功能狀態(tài)的改變直接反映了環(huán)境刺激下骨組織分化、生長的狀態(tài)[12]。有研究表明，Wnt信號通路通過上調(diào)成骨分化相關(guān)基因來促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化，并通過減少脂肪形成轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)抑制BMSCs向前脂肪細(xì)胞分化[13]。

另外，實驗中還發(fā)現(xiàn)摘除卵巢后的絕經(jīng)大鼠模型組的骨骼，對振動刺激比未摘除卵巢的絕經(jīng)前大鼠模型組更為敏 感[14]。這是由于雌激素通過其受體亞型ER-β的信號來對骨細(xì)胞的振動刺激敏感性進(jìn)行了負(fù)調(diào)節(jié)[15]。由此可見，雌激素的作用可能便是有報道稱振動刺激對健康大鼠骨質(zhì)影響不明顯的原因之一。

很多研究已經(jīng)證實LMHFV對成骨的刺激作用是頻率依賴性的[16]，這與之前Rosenberg N[17]等的研究報告相一致。Stuermer EK等[14]的研究也指出，促進(jìn)骨折愈合和骨質(zhì)疏松增強(qiáng)骨質(zhì)量所對應(yīng)的最佳振動模式有很大不同（包括強(qiáng)度、振幅、頻率、持續(xù)時間等），且這可能與基因表達(dá)及骨折愈合過程中各類成骨因子的血清濃度變化有關(guān)。

4 結(jié)論

通過動物實驗及臨床調(diào)查可知，LMHFV對機(jī)體成骨方面的影響歸納如下：促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、基質(zhì)礦化；增加骨量骨密度，減少骨質(zhì)中脂質(zhì)沉積；快骨折后骨痂的形成和后期塑形。不過LMHFV也還存在一些問題需要我們繼續(xù)探索：①治療骨質(zhì)疏松和促進(jìn)骨折愈合分別對應(yīng)的最適振動參數(shù)；②骨折愈合的不同階段對應(yīng)的的最適振動參數(shù)；③完整的LMHFV能上調(diào)的成骨相關(guān)基因種類及細(xì)胞因子。

終上所述，LMHFV對成骨作用的影響使其針對老年性骨質(zhì)丟失、絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥、骨折后的康復(fù)或非手術(shù)處理骨折等方面都有較大的臨床應(yīng)用前景，值得我們進(jìn)一步研究。

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編輯/翟辰萬