2型糖尿病對肝硬化患者發生原發性肝癌的發生率及預后的影響分析

董振嶺

【摘要】 目的：觀察2型糖尿病（T2DM）對肝硬化患者發生原發性肝癌的發生率及對患者預后的影響。方法：臨床納入2010年1月-2011年1月本院收治的肝硬化患者188例，其中86例患者合并有T2DM，102例患者為單純肝硬化。對所有患者進行定期隨訪，每半年對患者進行腹部B超以及血清腫瘤標志物的檢查。隨訪時間至2012年12月。Logistic回歸分析影響肝硬化患者發生原發性肝癌的相關因素。觀察隨訪期間患者原發性肝癌的發生情況。結果：肝硬化合并T2DM組患者中位隨訪時間為21.6個月，單純肝硬化組患者中位隨訪時間為23.1個月。單因素分析發現男性、年齡>60歲、T2DM、BMI≥28 kg/m2、吸煙史、飲酒史等均是導致肝硬化患者發生原發性肝癌的重要因素（P<0.05）。多元Logistic回歸分析發現性別、年齡、T2DM、BMI、吸煙史、飲酒史等均是導致肝硬化患者發生原發性肝癌的獨立危險因素（P<0.05）。肝硬化合并T2DM組患者原發性肝癌的臨床發病率為17.44%（15/86）；單純肝硬化組患者原發性肝癌的臨床發病率為7.84%（8/102），比較差異有統計學意義[P<0.05，RR=2.480，95%CI（1.247，6.176）]。原發性肝癌患者中糖尿病的病程為（8.72±2.32）年，非原發性肝癌患者中糖尿病的病程為（4.70±0.59）年，比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：肝硬化患者發生原發性肝癌與多因素有關，其中T2DM是造成肝硬化患者發展為原發性肝癌的獨立危險因素之一，能夠顯著增加肝硬化患者發生原發性肝癌的風險，同時與T2DM的病程存在密切的聯系。

【關鍵詞】 2型糖尿病； 肝硬化； 原發性肝癌； 預后； 相關性

【Abstract】 Objective：To observe the effect of type 2 diabetes mellitus （T2DM） in patients with liver cirrhosis incidence of hepatocellular carcinoma and the influence on prognosis of the patients. Method： 188 patients with cirrhotic in our hospital from January 2010 to January 2011 were selected， including 86 patients with T2DM， 102 patients with liver cirrhosis. Regular follow-up was performed for all patients， each half of the patients undergoing abdominal B ultrasound and serum tumor standard physical examination. Follow-up to December 2012. Logistic regression was used to analyze the factors related to the occurrence of PHC cirrhosis of liver. It was observed during the follow-up of patients with primary liver cancer cases. Result： The liver cirrhosis with T2DM median follow-up time was 21.6 months， simple cirrhosis median follow-up time was 23.1 months. Single factor analysis showed that male gender， older than 60 years old， T2DM， body weight （BMI） ≥28 kg/m2， smoking history， drinking history were all the important factors leading to the development of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that the sex， age， T2DM， BMI， smoking history， drinking history were independent risk factors of HCC in cirrhosis patients （P<0.05）. In addition， liver cirrhosis with T2DM group patients with primary liver cancer incidence rate was 17.44% （15/86）， simple cirrhosis group in patients with primary liver cancer incidence rate was 7.84% （8/102）， the difference was statistically significant [P<0.05， RR=2.480， 95%CI（1.247，6.176）]. In addition， primary hepatocellular carcinoma in patients with diabetes duration for （8.72±2.32） years， non primary hepatocellular carcinoma in patients with diabetes duration for （4.70±0.59） years， the difference was significant （P<0.05）. Conclusion： Primary hepatocellular carcinoma is related to many factors in cirrhosis patients， which is caused by the development of T2DM in patients with cirrhosis of the liver is one of the independent risk factors of primary liver cancer， cirrhosis can significantly increase the risk of primary liver cancer， and which is closely related with the course of T2DM.

【Key words】 Type 2 diabetes mellitus； Liver cirrhosis； Hepatocellular carcinoma； Prognosis； Correlation

First-authors address：The Drug Administration Hospital in Guangzhou，Guangzhou 510000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.013

目前，我國各類癌癥的發病率均呈現不斷上升的趨勢。其中，原發性肝癌屬于消化系統最為多見的一類腫瘤。研究顯示，我國原發性肝癌的發病率明顯高于全球平均水平，其發病可能與地區、飲酒、環境等因素相關[1-2]。手術治療是目前臨床治愈原發性肝癌最為有效的方法。關于導致原發性肝癌發生的因素，目前臨床研究較多。其中，有研究認為2型糖尿病（Diabetes mellitus type2，T2DM）亦是導致患者發生原發性肝癌的重要危險因素[3-4]。為進一步探討T2DM對肝硬化患者發生原發性肝癌的影響及其預后，筆者對臨床188例肝硬化患者進行了臨床資料的回顧性分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入2010年1月-2011年

1月本院收住入院的肝硬化患者188例，其中86例患者合并有T2DM，102例患者為單純肝硬化。T2DM臨床診斷標準參考符合2010年版中國2型糖尿病防治指南中T2DM的診斷標準。

1.2 納入標準 （1）臨床診斷符合肝硬化臨床診斷標準者，其中包括致病因素乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染患者；（2）入組前無肝癌證據，原發性肝癌臨床診斷標準參考年中國肝癌協會專業委員會2000年制定的相關臨床診斷標準。

1.3 排除標準 （1）不符合肝硬化診斷標準者；（2）入組時確診為原發性肝癌或高度懷疑原發性肝癌者；（3）入組時合并有其他系統腫瘤者；（4）臨床隨訪時間短于1年的患者；（5）合并有甲型肝炎病毒（HAV）、丁型肝炎病毒（HDV）感染的患者。

1.4 方法 對所有患者進行定期隨訪，每半年對患者進行腹部B超以及血清腫瘤標志物的檢查，隨訪時間至2012年12月。觀察隨訪期間患者原發性肝癌的發生情況。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，比較采用兩樣本t檢驗，計數資料以百分率表示，比較采用 字2檢驗，采用Kaplan-Meier分析肝癌累計發病率，同時進行Log-rank檢驗，影響肝硬化患者發生原發性肝癌的多因素分析采用Logistic回歸模型，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響肝硬化患者發生原發性肝癌的單因素分析 單因素分析發現男性、年齡≥60歲、T2DM、BMI≥28 kg/m2、既往有吸煙史、既往有飲酒史等均是導致肝硬化患者發生原發性肝癌的重要因素（P<0.05），見表1。

2.2 影響肝硬化患者發生原發性肝癌的多因素回歸分析 Logistic回歸分析結果顯示，性別、年齡、T2DM、BMI、吸煙史、飲酒史等均是導致肝硬化患者發生原發性肝癌的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

2.3 T2DM合并肝硬化患者發生原發性肝癌情況分析 肝硬化合并T2DM組患者原發性肝癌的臨床發病率為17.44%（15/86）；單純肝硬化組患者原發性肝癌的臨床發病率為7.84%（8/102），差異有統計學意義[P<0.05，RR=2.480，95%CI（1.247，6.176）]。兩組肝癌累積發病率曲線呈明顯分離（P=0.017），見圖1。

2.4 T2DM對肝硬化患者預后的影響 T2DM合并肝硬化患者，隨訪期間死亡率為11.63%（10/86），單純肝硬化患者，隨訪期間死亡率為6.86%（7/102），差異無統計學意義（ 字2=1.28，P>0.05）。

2.5 T2DM病程與原發性肝癌發生關系分析 86例T2DM合并肝硬化的患者中，T2DM病程不詳。其余患者中，發生原發性肝癌的患者糖尿病平均病程為（8.72±2.32）年，未發生原發性肝癌的患者糖尿病平均病程為（4.70±0.59）年，差異有統計學意義（t=10.62，P<0.05）。

3 討論

目前，全球原發性肝癌的發生率均較20年前有了顯著升高。據研究顯示，美國1981-1983年的原發性肝癌發生率為1.3/100 000，而1996-1998年，原發性肝癌的發生率提高到了3/100 000[5]。對于導致原發性肝癌發病率升高的原因，尚無明確的解釋。但是，目前研究認為病毒性肝炎、酒精性肝炎以及一些能夠導致肝癌發生的危險性因素（包括肝硬化、非酒精性脂肪肝等），均與原發性肝癌的發生存在一定的聯系[6-7]。隨著研究的深入，亦有學者提出DM與原發性肝癌的發生存在密切的聯系。有研究顯示，原發性肝癌患者中，既往有糖尿病病史的患者占到無糖尿病病史患者的4倍[8-9]。此外，還有研究顯示，DM與原發性肝癌發病的RR為2.060 [95%CI（1.010，4.190）]，而在沒有肝炎和肝硬化的患者中，DM與原發性肝癌的RR為1.350 [95%CI（0.410，4.430）]，提示DM能夠提高肝炎以及肝硬化患者發生原發性肝癌的發病率[10-12]。在一項大樣本病例隊列研究中，DM只在HCV患者組中存在較大的差異，而在HBV、酒精性肝炎患者中并無明顯的差異[13]。本研究中，T2DM能夠增加原發性肝癌的生，其增加肝硬化患者肝癌的發病率[RR=2.480，95%CI（1.247，6.176）]，與研究文獻[14]結果一致。

分析T2DM對肝硬化患者預后的影響，筆者發現兩組患者間的差異并無統計學意義（P>0.05）。該結果說明T2DM并不是導致肝硬化患者發生死亡的主要原因，這一結果與臨床經驗認識一致[15]。目前研究認為，造成肝硬化患者發生死亡的原因較多，比較常見的有食管胃底靜脈曲張破裂出血以及感染等[16]。所以，T2DM雖然可能造成肝硬化患者出現一些并發癥，但與患者的死亡并無直接的聯系。

本研究中，T2DM病程的時間與原發性肝癌發病存在聯系。發生原發性肝癌的患者，T2DM平均病程為（8.72±2.32）年；未發生原發性肝癌的患者，T2DM平均病程為（4.70±0.59）年，比較差異有統計學意義（P<0.05）。目前研究認為，當DM病史超過10年，患者肝癌的發生率亦較高，對照病程時間的增長，患者肝癌的發病率就越高，與本研究結果一致。但是，關于DM引發原發性肝癌發生的機制，尚有待研究的進一步深入。由于時間以及精力所限，本研究對患者的隨訪時間較短，平均隨訪時間為2年。另外，本研究納入的病例數較少。因此，這還需要大樣本、長期隨訪的進一步研究組證實。

綜上所述，肝硬化患者發生原發性肝癌與多因素有關，其中T2DM是造成肝硬化患者發展為原發性肝癌的獨立危險因素之一，能夠顯著增加肝硬化患者發生原發性肝癌的風險，同時與T2DM的病程存在密切的聯系。

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（收稿日期：2015-09-07） （本文編輯：蔡元元）