胰島素樣生長因子—1對心臟的作用及機制

汪瑾

摘要：IGF-1 對心臟具有重要的生物學效應。隨著IGF-1對心臟作用機制的闡明，將為某些心臟疾病的防治提供有效手段。

關鍵詞：胰島素樣生長因子-1；心肌

中圖分類號：R541 文獻標識碼：A 文章編號：1671-864X（2016）03-0157-01

胰島素樣生長因子（IGF）是屬于胰島素家族的一類多肽，包括IGF-1和IGF-2。IGF-1對心臟具有重要的生物學效應。機體中的IGF-1主要由肝細胞分泌，部分來自組織的自分泌或旁分泌。在血液中可檢測到具有活性的IGF-1。循環中IGF-1的運載和儲存方式主要通過與IGF結合蛋白（IGFBP）結合。目前已發現來源于不同組織各6種IGFBP。IGF-1主要與IGFBP-3結合后對一些生理機能起調節作用。

一、心肌上IGF-1的來源及其受體

心肌組織的IGF-1除來自血液循環外，其本身也具有分泌IGF-1的能力。IGF-1主要與IGF-1受體結合，兩者有較高的親和力，亦能與IGF-IIR結合，但親和力低。

二、IGF-1對心肌的作用

（一）IGF-1參與胚胎和出生后早期心臟的生長發育。

IGF-1為胚胎和產后新生個體生長發育所必需 。IGF-1基因缺失的轉基因大鼠，表現為個體小，肌肉嚴重萎縮，出生時的死亡率增高，心臟重量和體重明顯下降。外源性的IGF-1劑量依賴性地促進新生大鼠心肌細胞蛋白的合成，增強心肌細胞DNA合成及有絲分裂，促進細胞增生。

（二）IGF-1對心臟功能的影響。

IGF-1使離體灌流心臟的左心室收縮壓、左心室dp/dt max和左心室收縮壓與舒張壓之差均明顯增高，但在31p核磁共振成像上未見收縮期中細胞內鈣增加。

（三） IGF-1和心肌肥厚。

IGF-1在心肌肥厚形成中有重要作用：1.IGF-1促進胚胎和出生后早期心臟生長發育。2.在肥厚心肌組織中，IGF-1/IGF-IR系統的活性上調。3.在成年大鼠，長期應用外源性IGF-1可使心肌細胞體積增大，左心室重量增加，左心室壁增厚，舒張末直徑和舒張容積增大。4.IGF-1促進成年心肌細胞合成蛋白。

（四）IGF-1和心肌細胞凋亡。心肌細胞凋亡是不同于心肌細胞壞死的另一種死亡形式，已證實IGF-1對心肌細胞凋亡有抑制作用。在小鼠心肌缺血-再灌注模型上，IGF-1能減少缺血-再灌注引發的心肌細胞凋亡。

三、IGF-1對心臟的作用機制

（一）促細胞增殖和肥大。

IGF-1主要通過MEK-MAPK和/或P13K信號途徑激活或調節心肌細胞的增殖和肥大效應。在體內、體外實驗均發現IGF-1促心衰心臟細胞增殖和肥大現象，但研究其機制的實驗大都在體外培養心肌細胞中進行，這些細胞均是正常細胞，因而IGF-1在心衰心臟中的促增殖和肥大作用，是直接作用于心衰細胞還是作用于功能障礙細胞周圍的正常細胞，抑或是作用于心肌干細胞分化產生的細胞周期的亞群需要進一步的實驗研究。

（二）抑制細胞凋亡。

IGF-1與細胞表面的特異性受體結合后，磷酸化的IRS與P13K結合，P13K啟動去磷脂反應和激活AKT，AKT通過激活抗凋亡靶因子或抑制凋亡因子抑制細胞凋亡。目前已知的AKT靶因子有：bcl-2家族成員BAD、Procaspase-9、CREB、GSK-3β等。但近來有實驗證明IGF-1可同時通過兩條和兩條以上信號途徑來調節抑制細胞凋亡。

（三）增加心肌收縮性。

IGF-1通過促進三磷酸肌醇和二酰甘油的生成，從而分別使細胞內鈣離子濃度增高和蛋白激酶C激活途徑來增加心肌收縮性。Von Lewinski等研究人的心衰心肌細胞，IGF-1的正性肌力作用機制。Ca2+轉運和SR Ca 2+濃度的增加與正性肌力作用相關。IGF-1提高L-型Ca2+流，證實IGF-1在心衰心肌細胞中執行Ca2+依賴的正性肌力作用。Ren等在IGF-1缺乏的小鼠心衰模型中，發現IGF-1缺乏直接與心肌細胞的興奮-收縮耦聯的功能障礙有關。

（四）增加冠狀動脈供血。

Kiowski等1994年發現NO參與IGF-1的舒血管效應。Wickman等在切除垂體的雌性大鼠中發現IGF-1使血管內皮的eNOS上調，提高NO的生物利用度，從而改善冠狀動脈供血。

四、結語

IGF-1是一種具有廣泛作用的多肽，為維持心臟的正常結構和功能所必需。它可促進心臟正常生長發育，增強心臟功能，參與心肌肥厚的形成，減輕心肌細胞損傷，改善衰竭心臟的工作性能。增加心輸出量，心博量和左室射血分數；又可以降低心血管系統的阻力，降低心臟后負荷，增加冠狀動脈供血，改善心功能。隨著IGF-1對心臟作用機制的闡明，將為某些心臟疾病的防治提供有效手段。