張忠斌：改變結晶工藝提高阿莫西林質量的研究

摘 要：傳統的阿莫西林結晶工藝穩定性比較差，晶型也比較小，嚴重影響了該抗生素的治療效果，因此有必要對其結晶工藝進行改善。本文主要對阿莫西林新舊結晶工藝進行了對比分析，由此得出新結晶工藝能夠提升阿莫西林質量的結論，希望能夠為阿莫西林要求生產企業提供借鑒。

關鍵詞：結晶工藝；阿莫西林；質量

阿莫西林晶型大小直接關系到療效的好壞，同時還影響著藥品溶解性，制劑質量等。由于晶型差異會對阿莫西林藥物內在穩定性有著非常大的影響，所以藥品生產企業對晶型非常關注，現如今，晶型已經成為評價藥物質量的重要指標之一。結晶工藝的選擇直接決定著晶型的大小。阿莫西林應用最為廣泛的結晶方法是在化學結晶法，通過添加一定量的反應劑，也可以通過適當的調節PH值而獲得新物質，若物質濃度已經高出溶解度，就會出現晶體，雖然原理相同，但是工藝控制不同，也會有不同的效果，本文采取兩種工藝方法進行對比研究，僅供交流應用。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XSZ-H系列生物顯微鏡，北京福凱儀器有限公司；JX-2000型圖像儀，成都精新粉體測試設備有限公司；Agilent1100高效液相色譜，安捷倫科技有限公司；JJ-1型電動攪拌器，常州國華電器有限公司；HWS型恒溫恒濕箱，寧波東南儀器有限公司；真空烘干箱，上海博訊實業有限公司；酸度計，梅特勒托利多儀器（上海）有限公司。阿莫西林標準品，中國藥品生物制品檢驗所；阿莫西林鹽酸鹽溶液，石藥集團中潤制藥（內蒙古）合成車間；NH3·H2O，包頭市宏業化工有限公司；丙酮（AR），天津市化學試劑三廠。

1.2 實驗部分

1.2.1 原阿莫西林結晶工藝。在pH值為1.0的阿莫西林鹽酸鹽水溶液中，緩慢攪拌狀態下，滴加NH3·H2O（濃度為10%～12%）調pH到反彈點（pH上升過程突然下降時的最高點，溶液由透明逐漸變渾濁），停止滴加氨水，養晶30min后，調pH到5.0～5.1（阿莫西林等電點），控制溫度5～8.0℃，養晶90min后抽濾。濾餅用100.0mL純化水、150.0mL丙酮洗滌后，設置溫度為51.0℃、真空度為-0.08MPa，干燥30～35min。干粉密封保存，待用。

1.2.2 新結晶工藝（和諧結晶）。把pH為1.0的阿莫西林鹽酸鹽水溶液與NH3·H2O（濃度為10%～12%）同時緩慢加入到一個反應釜中（反應釜內預先加入一定量的磷酸二氫鉀緩沖液，pH在5.10左右）并進行攪拌，控制氨水滴加速度使pH值保持在5.0～5.10（阿莫西林等電點）之間，待阿莫西林鹽酸鹽水溶液加完后，控制溫度1.0～5.0℃，養晶2.0h后抽濾。濾餅用100mL純化水、150mL丙酮洗滌后，設置溫度為51.0℃、真空度為-0.08MPa，干燥30～35min。干粉密封保存，待用

2 結果與討論

2.1 晶型研究

晶型主要是指物質在結晶的過程中受到多種條件的影響，使得物質中的分子發生變化，由此造成分子或者原子出現了多種形式的排列方式，由此最終形成多種類型的晶體結構。阿莫西林因為結晶工藝有著一定的差異，所以晶型也有很大的不同。傳統的工藝結晶細小，而且并不規則，不能長時間保持穩定狀態；與之相比，新結晶工藝獲得的阿莫西林晶體不僅筆記奧達，而且比較完整保持著一定的規則，這對提升藥品粉質流動性有著積極的作用。阿莫西林屬于原料藥，具有非常強的流動性，因此可以根據需要制作成為各種制劑，而且在制作粉塵時，不會產生比較多的粉塵，整體的松密度比較大，可以進行合理的分裝收率。

2.2 穩定性研究

阿莫西林穩定性的判定方法有以下幾種：第一，通過加速試驗來判定；第二，對阿莫西林的單雜與總雜含量發生的各種變化來判定。研究者選取5組運用新舊工藝的產品開展加速試驗。實驗需要依照一定的溫度與濕度，通常情況下溫度應該為40℃，濕度應該為75%。試驗表明，運用新結晶工藝得到的阿莫西林平均含量達到了99.93%，平均單雜為32%而原工藝結晶得到的平均含量則為99.89%，平均單雜為33%，平均總雜為101%，從這一數據可以看出，新工藝的初始平均含量要比舊工藝高很多，而且平均單雜、總雜新工藝都要比舊工藝低。現對兩種實驗產品的平均含量、單雜、總雜隨時間的變化進行跟蹤分析，并做出相應的變化趨勢圖，如圖1～圖3所示。從上圖中變化能夠看出，加固時間越長，新結晶工藝的優勢就越突出，首先得到的阿莫西林降解速度比較慢，無論是平均單雜，還是平均總雜，含量都不是非常高，最為突出的就是產品穩定性非常突出。

3 結論

阿莫西林最為臨床上普遍使用的抗生素，其原材料是一種白色粉末，與其他抗生素相比，半衰期相對比較長，可以持續1h，比較適合在酸性環境，因此人體對阿莫西林的吸收率非常高。阿莫西林的具有強效的殺菌作用，劑型比較豐富，有膠囊形式、片劑形式等，目前通常與克拉維酸共同制作成為分散片。但是要想阿莫西林能夠發揮最大的作用，容易制作成為各種劑型，就需要選擇一種合適的結晶工藝。工業結晶器中得到的結晶基本上都是接觸成核，若能夠對其初次成核條件進行適宜的改變，此時就應該選擇一個符合技術標準要求的工藝條件。此次研究中對阿莫西林的結晶工藝進行改變，最終結果表明，新工藝獲得的產品具有比較突出的優勢，其中比較典型的有晶型比較大，具有非常好的流動性，同時穩定性強，阿莫西林生產企業完全可以借鑒此種工藝進行阿莫西林的結晶處理，由此提升阿莫西林的質量。

參考文獻

[1]羅毅.藥物多晶型的穩定性研究進展[J].中國醫藥導報，2009（28）.

[2]王艷艷，朱科，康輝，辛朝輝，郝曉霞，孫磊.酶法阿莫西林質量研究[J].河北化工，2008（4）.

[3]王艷艷，朱科，譚清鐘，齊軍彩，辛朝輝，王娜.阿莫西林結晶過程的研究[J].河北化工，2007（1）.

[4]朱康玲，康月菊，尹翠英，焦瑞恒.關于阿莫西林中聚合物雜質的研究[J].石家莊職業技術學院學報，2006（2）.

[5]楊君，王金良.提高阿莫西林穩定性[J].中小企業管理與科技（下旬刊），2009（11）.