磁共振平均相對腦血容量鑒別膠質瘤復發與放射損傷診斷準確性的Meta分析

洪順明，張雨，盧昊，王鵬飛，黎文漢，張春智

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磁共振平均相對腦血容量鑒別膠質瘤復發與放射損傷診斷準確性的Meta分析

洪順明1，張雨2，盧昊3，王鵬飛1，黎文漢1，張春智4*

[摘要]目的 評價磁共振平均相對腦血容量(rCBVmean)鑒別膠質瘤復發與放射損傷的診斷準確性。材料與方法 系統性檢索2000年1月至2015年8月Pubmed、Embase和CBM數據庫中發表的有關磁共振rCBVmean鑒別膠質瘤復發與放射性損傷的文獻。對納入的文獻進行質量評價及數據提取，應用Stata13.0軟件進行Meta分析。結果 共納入14篇符合標準的文獻，包括378例患者，合并敏感性(SEN)、特異性(SPE)、陽性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)和診斷優勢比(DOR)分別為0.87(95% CI: 0.80～0.91), 0.89(95% CI: 0.81～0.94), 7.6(95% CI: 4.3～13.4), 0.15(95% CI: 0.10～0.23) 和 50(95% CI: 22～117)。綜合受試者工作特性曲線(SROC)下面積為0.93(95% CI: 0.91～0.95)。結論 磁共振rCBVmean在鑒別膠質瘤復發與放射性損傷中具有高的診斷準確性。

[關鍵詞]神經膠質瘤；腦損傷；放療反應；磁共振成像

天津市衛生局公關項目(編號：12KG113)

作者單位：

1. 天津醫科大學研究生院，天津300070

2. 北京武警總醫院磁共振科，北京100039

3. 天津市環湖醫院磁共振科，天津300060

4. 天津市環湖醫院放療科，天津300060

張春智，E-mail: zhchzh_6@hotmail. com

洪順明, 張雨, 盧昊, 等. 磁共振平均相對腦血容量鑒別膠質瘤復發與放射損傷診斷準確性的Meta分析. 磁共振成像, 2016, 7(3): 167-172.

膠質瘤是成人最常見的顱內原發腫瘤，其預后極差。目前，其標準治療方案為最大范圍的手術切除輔助放射治療和化學治療。該方案延長了患者的生存期，但增加了腦組織放射損傷的風險，且大部分患者依然面臨腫瘤復發。釓強化MRI是膠質瘤患者治療后療效評估的主要手段[1]，但卻無法準確區分腫瘤復發與放射損傷。這兩種病變的處理方式及預后截然不同，因而準確區分它們至關重要。磁共振灌注成像(perfusion-weighted imaging, PWI)作為一種先進的成像技術，在臨床中應用非常廣泛。腦血容量(cerebral blood volume, CBV)是PWI檢測的一項指標，通過它可以評估感興趣區組織的血液供應量和微血管密度。rCBVmean指病變部位多次測量所得平均CBV值與對側大腦半球正常白質的平均CBV值的比值。已有一些研究通過磁共振rCBVmean來鑒別膠質瘤復發與放射損傷，但它的準確性受限于單個研究較小的樣本量。因此，筆者搜集了相關文獻數據，通過Meta分析對磁共振rCBVmean鑒別膠質瘤復發與放射性損傷的診斷準確性進行評價。

1 材料與方法

1.1 檢索范圍及策略

系統檢索從2000年1月至2015年8月PubMed, Embase和CBM數據庫的相關文獻。英文檢索式為：(brain neoplasms OR glioma) AND (recurrence OR progression) AND (radiation injury OR necrosis OR pseudoprogression) AND (perfusion MRI OR perfusion magnetic resonance imaging)。中文檢索式為膠質瘤、復發、磁共振灌注成像。為了盡量減少漏查文獻，我們也進行了手動檢索，并對納入文獻的參考文獻進行了二次檢索。

1.2 納入標準

(1)膠質瘤患者接受標準治療以后，在MRI隨訪中放射治療區出現新的或體積增大的強化病灶；(2)患者通過磁共振rCBVmean鑒別膠質瘤復發與放射損傷；(3)從文獻中可以計算出真陽性(TP)、假陽性(FP)、假陰性(FN)和真陰性(TN)值；(4)病理結果或臨床影像學隨訪作為診斷兩種病變的標準；(5)文獻類型為前瞻性研究和回顧性研究；(6)文獻語言為中文或英文。

1.3 排除標準

(1)動物研究、摘要、綜述、病例報道(小于5例)、快報、社論、會議論文；(2)文章研究顱內轉移瘤或其他顱內原發腫瘤(腦膜瘤、神經鞘瘤等)；(3)使用影像學其他指標來鑒別膠質瘤復發與放射損傷。

1.4 文獻質量評價及資料提取

2名評論員根據納入及排除標準獨立分析文獻摘要和全文，當出現文獻納入或排除不一致時協商解決；如果不能通過協商達成一致，與第三名評論員共同協商解決。通過電子及手動檢索，最初確定122篇可能的文獻題錄，其中108篇被排除，最終納入14篇文獻[2–15]。2名評論員認真分析納入的文獻并提取相關數據，出現分歧時協商解決。納入的14篇文獻中包含378例患者的433個病變，rCBVmean均來源于動態磁敏感對比增強成像。對于納入的文獻提取了以下信息：文獻基本信息(作者、發表年限、國家)，患者信息(平均年齡、性別、患者數量及病變數量、膠質瘤級別、接受放射治療的劑量、化學治療藥物)(表1)；檢測技術信息(磁場強度、診斷閾值、參考標準、是否進行對比劑外漏的矯正)，診斷結果信息(真陽性、假陽性、假陰性和真陰性值)(表2)。應用第二版診斷準確性試驗質量評價工具(QUADAS-2)對納入文獻進行方法學質量評價，結果顯示納入文獻可以進行Meta分析(圖1)。

1.5 數據分析及評價

應用STATA13.0統計分析軟件的Spearman 和Midas模塊進行數據合成和統計學分析。獲得Spearman相關系數，當P＜0.05認為存在閾值效應。應用基于雙變量分析的Midas模塊對數據進行合成，合成的數據包括SEN、SPE、PLR、NLR、DOR及其相應的95%CI，并得出納入文獻異質性的Q值和異質性指數(I2)。如果Q值的P＜0.1或I2＞40%，考慮存在異質性，我們將進行亞組分析來尋找異質性的來源?？紤]到磁場強度和圖像采集及處理時是否進行對比劑外漏的糾正可能會對診斷準確性造成影響，根據這兩個因素進行了亞組分析。通過構建SROC，獲得該曲線下面積(AUC值)。當AUC值小于0.5，0.5～0.70，0.71～0.90，大于0.90分別代表無意義、低度、中度和高度的診斷準確性。應用Midas模塊中漏斗圖對稱性的加權線性回歸對發表偏倚進行了評估，當P＜0.1提示明顯不對稱、存在發表偏倚。

2 結果

Spearman等級相關值為－0.265，P=0.526，說明不存在閾值效應。納入文獻異質性的Q值和異質性指數(I2)分別為0.318和0%、P=0.427，說明不存在由非閾值效應引起的異質性。合成的SEN、SPE、PLR、NLR和DOR分別為0.87 (95% CI：0.80～0.91)，0.89 (95% CI：0.81～0.94)，7.6 (95% CI：4.3～13.4)，0.15 (95% CI：0.10～0.23)和50 (95% CI：22～117)。SROC下的面積為0.93 (95% CI：0.91～0.95)(圖2)。筆者對數據是否進行對比劑外漏的糾正進行了亞組分析，當文獻對對比劑外漏進行糾正以后，合成的SEN、SPE、PLR、NLR和DOR分別為0.90 (95% CI：0.80～0.95)，0.92 (95% CI：0.72～0.98)，11.9 (95% CI：2.7～52.5)，0.11 (95% CI：0.05～0.23)和110 (95% CI：15～819)；SROC下的面積為0.95 (95% CI：

0.93～0.97)。因為同一文獻的磁場強度有不同及相同磁場強度的文獻數量較少，只能成功對磁場強度為3.0 T的研究進行亞組分析，合成的SEN、SPE、PLR、NLR和DOR分別為0.85 (95% CI：0.74～0.91)，0.91 (95% CI：0.80～0.96)，9.1 (95% CI：4.0～20.9)，0.17 (95% CI：0.10～0.30)和54 (95% CI：17～167)，SROC下的面積為0.93 (95% CI：0.91～0.95)。漏斗圖顯示研究分布對稱，相應的Deek漏斗圖不對稱試驗顯示不存在發表偏倚(P= 0.76)(圖3)。

表1　Meta分析中納入研究的相關信息Tab. 1 The relevant information of eligible studies in the Meta–analysis

表2　Meta分析中納入研究的檢測及診斷信息Tab. 2 The test and diagnosis information of eligible studies in the Meta–analysis

圖1　應用QUADAS-2工具對納入的14篇文獻進行方法學質量分析結果Fig. 1 The methodological quality analysis of the 14 eligible studies using QUADAS-2 tool.

圖2　綜合受試者工作特性曲線Fig. 2 Summary receiver-operating characteristic curve (SROC).

圖3　發表偏倚的漏斗圖Fig. 3 The funnel plot of publication bias.

3 討論

膠質瘤患者經過標準治療后，在隨訪過程中發現腫瘤原發部位或者放射治療區內出現新的或者增大的強化病變，這一病變可能是腫瘤復發也可能是放射損傷。這兩種病變有著相同的臨床癥狀，在CT或MRI常規形態學成像中也有相同的特征，但它們卻有著不同的預后[16]。目前惟一能夠準確區分兩種病變的方法是手術取出病變組織后通過病理學確診，但這一方法不僅會給患者帶來二次手術的痛苦和經濟負擔，對于放射損傷的患者更是沒有必要，而且存在增大死亡率的風險。因此，臨床上需要找到準確且無創的方法來鑒別這兩種病變。

PWI主要用于評價感興趣區血管生理狀態及血流動力學情況，許多灌注參數與腫瘤級別、進展及預后相關[17-18]。在膠質瘤病變中，細胞快速增殖使得各種營養物質及氧氣的供應量無法滿足其生長需要，因此組織中一直處于乏氧狀態。這一狀態將刺激腫瘤細胞分泌各種血管生長因子，它們會促進腫瘤內部血管生成，從而增加腫瘤組織內的血液灌注及血流量。但這類新生血管異常迂曲且不成熟，因而造成瘤組織內血流動力學發生改變。腦組織放射性壞死區域在PWI中呈現出不同的特征，射線作用于腦組織會引起血管內皮細胞損傷，進而引起血管壁變薄、透明樣變性以及纖維蛋白樣壞死，最終造成血管的閉塞及血管周圍腦組織凝固性壞死[19]。因此，放射性壞死區域會因為血管閉塞造成血液灌注減少。正是基于血流灌注狀態及血流動力學的不同，臨床中常應用PWI的一些參數(例如CBV，CBF等)來鑒別膠質瘤復發與放射性壞死。

本研究結果顯示，磁共振rCBVmean鑒別膠質瘤復發的敏感性和特異性分別為0.87和0.89。SROC下面積為0.93，說明具有高的診斷準確性。診斷優勢比是綜合敏感性和特異性的評價診斷試驗準確性的獨立指標，它的取值范圍從0至無窮，其值越大說明診斷效能越好。當DOR取值為1時，認為該指標不能鑒別兩種病變。在本Meta分析中，DOR值為50，說明rCBVmax在診斷膠質瘤復發病變中具有很高的價值。但在臨床實踐過程中，陽性似然比和陰性似然比在評估診斷準確性方面較診斷優勢比和SROC下面積更容易解釋。陽性似然比的值大于10認為可以確診疾病，陰性似然比的值小于0.1認為可以排除疾病[20]。本研究中陽性似然比為7.6，說明當所測病變的rCBVmean值高于閾值時，病變為膠質瘤復發的可能性是放射損傷可能性的7.6倍；陰性似然比為0.15，說明當所測病變的rCBVmean低于閾值時，病變為膠質瘤復發的可能性為15%。這些結果都顯示rCBVmean能夠很好的區分膠質瘤復發與放射損傷。我們對進行對比劑外漏糾正及單純應用3.0 T磁共振的文獻進行分析發現，它們的診斷準確性均有所提高。因為滿足這兩種條件的文獻較少，未能成功對其進行分析。但我們認為應用高場強的磁共振采集圖像并對圖像進行對比劑外漏的糾正會提高rCBVmean鑒別膠質瘤復發與放射損傷的診斷準確性。

對于本Meta分析結果的解釋仍然需要注意一下幾點：首先，檢索的數據庫較少且不同患者治療方法不同，腫瘤切除范圍、放射治療劑量、化療藥物的種類以及發現可疑病變的時間都會對鑒別診斷的準確性造成影響；其次，單個研究納入的數量不同、磁場強度不一、病變診斷標準、分析軟件和方法存在差異，這些都會造成研究間存在異質性。除此以外，雖然我們得出經過對比劑外漏的糾正會提高診斷的準確性，但對比劑糾正的方法也有很多種，我們并未對哪種方法更好進行評估。

結論：通過磁共振灌注成像獲得病變rCBVmean對于鑒別膠質瘤復發與放射損傷具有好的診斷準確性，尤其是應用高場強磁共振采集圖像并糾正對比劑外漏后使得診斷更加準確。但哪種糾正對比劑外漏的方法更好以及rCBVmean是否可以作為鑒別膠質瘤復發與放射損傷的獨立指標還有待進一步的研究。

參考文獻[References]

[1]Ma JL, Ai L. The application progess of magnetic resonance imaging in prognosis of patients with glioblastoma. Chin J Magn Reson Imaging, 2015, (5): 394-400.馬潔玲, 艾林. MRI在膠質母細胞瘤患者預后的應用進展. 磁共振成像, 2015, (5): 394-400.

[2]Barajas RF Jr, Chang JS, Segal MR, et al. Differentiation of recurrent glioblastoma multiforme from radiation necrosis after external beam radiation therapy with dynamic susceptibilityweighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology, 2009, 253(2): 486-496.

[3]Bobek-Billewicz B, Stasik-Pres G, Majchrzak H, et al. Differentiation between brain tumor recurrence and radiation injury using perfusion, diffusion-weighted imaging and MR spectroscopy. Folia Neuropathol, 2010, 48(2): 81-92.

[4]Cha J, Kim ST, Kim HJ, et al. Differentiation of tumor progression from pseudoprogression in patients with posttreatment glioblastoma using multiparametric histogram analysis. AJNR Am J Neuroradiol, 2014, 35(7): 1309-1317.

[5]Di Costanzo A, Scarabino T, Trojsi F, et al. Recurrent glioblastoma multiforme versus radiation injury: a multiparametric 3-T MR approach. Radiol Med, 2014, 119(8): 616-624.

[6]Hu LS, Baxter LC, Smith KA, et al. Relative cerebral blood volume values to differentiate high-grade glioma recurrence from posttreatment radiation effect: direct correlation between image-guided tissue histopathology and localized dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging measurements. AJNR Am J Neuroradiol, 2009, 30(3): 552-558.

[7]Hu X, Wong KK, Young GS, et al. Support vector machine multiparametric MRI identification of pseudoprogression from tumor recurrence in patients with resected glioblastoma. J Magn Reson Imaging, 2011, 33(2): 296-305.

[8]Kim YH, Oh SW, Lim YJ, et al. Differentiating radiation necrosis from tumor recurrence in high-grade gliomas: assessing the efficacy of 18F-FDG PET, 11C-methionine PET and perfusion MRI. Clin Neurol Neurosurg, 2010, 112(9): 758-765.

[9]Martinez-Martinez A, Martinez-Bosch J. Perfusion magnetic resonance imaging for high grade astrocytomas: can cerebral blood volume, peak height, and percentage of signal intensity recovery distinguish between progression and pseudoprogression? Radiologia, 2014, 56(1): 35-43.

[10]Ozsunar Y, Mullins ME, Kwong K, et al. Glioma recurrence versus radiation necrosis? A pilot comparison of arterial spinlabeled, dynamic susceptibility contrast enhanced MRI, and FDG-PET imaging. Acad Radiol, 2010, 17(3): 282-290.

[11]Prat R, Galeano I, Lucas A, et al. Relative value of magnetic resonance spectroscopy, magnetic resonance perfusion, and 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography for detection of recurrence or grade increase in gliomas. J Clin Neurosci, 2010, 17(1): 50-53.

[12]Seeger A, Braun C, Skardelly M, et al. Comparison of three different MR perfusion techniques and MR spectroscopy for multiparametric assessment in distinguishing recurrent highgrade gliomas from stable disease. Acad Radiol, 2013, 20(12): 1557-1565.

[13]Wang YL, Liu MY, Wang Y, et al. Differentiation between glioma recurrence and radiation-induced brain injuries using perfusion-weighted magnetic resonance imaging. Zhongguo yi xue ke xue yuan xue bao, 2013, 35(4): 416-421.王玉林, 劉夢雨, 王巖, 等. 磁共振對比劑灌注成像在鑒別膠質瘤復發與放射性腦損傷中的應用. 中國醫學科學院學報, 2013, (04): 416-421.

[14]Young RJ, Gupta A, Shah AD, et al. MRI perfusion in determining pseudoprogression in patients with glioblastoma. Clin Imaging, 2013, 37(1): 41-49.

[15]Yu ZX, Zhu B, Zhang X, et al. The rCBV of T2*-perfusionweighted imaging to differentiate between the glioma recurrence and radiation necrosis. zhejiang clinical medical journal, 2014, 16(10): 1534-1536.余正賢, 朱斌, 張鑫, 等. rCBV在T2*-PWI鑒別腦膠質瘤復發與放射性壞死中的價值. 浙江臨床醫學, 2014, 16(10): 1534-1536.

[16]Bai XD, Sun XL, Wang D, et al. Differentiation between recurrent gliomas and radiation induced brain injuries using DCE-MRI. Chin J Magn Reson Imaging, 2014, (1): 1-6.白雪冬, 孫夕林, 王丹, 等. 動態對比增強MRI在鑒別膠質瘤復發及放射性腦損傷中的應用. 磁共振成像, 2014, (1): 1-6.

[17]Law M, Young RJ, Babb JS, et al. Gliomas: predicting time to progression or survival with cerebral blood volume measurements at dynamic susceptibility-weighted contrastenhanced perfusion MR imaging. Radiology, 2008, 247(2): 490-498.

[18]Jain R, Ellika SK, Scarpace L, et al. Quantitative estimation of permeability surface-area product in astroglial brain tumors using perfusion CT and correlation with histopathologic grade. AJNR Am J Neuroradiol, 2008, 29(4): 694-700.

[19]Ellika SK, Jain R, Patel SC, et al. Role of perfusion CT in glioma grading and comparison with conventional MR imaging features. AJNR Am J Neuroradiol, 2007, 28(10): 1981-1987.

[20]Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. Users' guides to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? Evidence-based medicine working group. JAMA, 1994, 271(5): 389-391.

資訊 Information

The role of mean relative cerebral blood volume of MRI in differentiating recurrent glioma from radiation injury: a Meta-analysis

HONG Shun-ming1, ZHANG Yu2, LU Hao3, WANG Peng-fei1, LI Wen-han1, ZHANG Chun-zhi4*1The graduate school of Tianjin Medical University,Tianjin, 300070, China
2Department of MRI, the General Hospital of CAPF, Beijing,100039, China
3Department of MRI, Tianjin Huanhu Hospital, Tianjin, 300060, China
4Department of Radiation Oncology, Tianjin Huanhu Hospital, Tianjin 300060, China

*Correspondence to: Zhang CZ, E-mail: zhchzh_6@hotmail.com

Received 14 Dec 2015, Accepted 5 Jan 2016

ACKNOWLEDGMENTS Public relations project of Tianjin Municipal Public Health Bureau (No. 12KG113).

AbstractObjective: This Meta-analysis is to evaluate the diagnostic accuracy of rCBVmean of MRI in distinguishing glioma recurrence from radiation injury. Material and Methods: PubMed, Embase and Chinese Biomedical database were systematically searched for studies (from January 2000 to August 2015) that evaluated the rCBVmean of MRI in differential diagnosis of glioma recurrence from radiation injury. Data were extracted from eligible studies and these studies were performed quality assessment. The Meta–analysis was performed by Stata13.0. Results: Fourteen studies involving 378 patients were eligible, and included in our Meta–analysis. The pooled SEN, SPE, PLR, NLR and DOR were 0.87 (95% CI: 0.80—0.91), 0.89 (95% CI: 0.81—0.94), 7.6 (95% CI: 4.3—13.4), 0.15 (95% CI: 0.10—0.23) and 50 (95% CI: 22—117), respectively. The area under the SROC was 0.93 (95% CI: 0.91—0.95). Conclusions: This Meta–analysis showed that the rCBVmean of MRI had good diagnostic accuracy in discriminating between glioma recurrence and radiation injury.

Key wordsGlioma; Brain injuries; Radiotherapy side-effects; Magnetic resonance imaging

DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.03.002

文獻標識碼：A

中圖分類號：R445.2；R730.264

收稿日期：2015-12-14接受日期：2016-01-05

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