母牛分枝桿菌菌苗治療卡介苗反應性淋巴結炎臨床分析

夏露 盧水華 李鋒

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母牛分枝桿菌菌苗治療卡介苗反應性淋巴結炎臨床分析

夏露 盧水華 李鋒

目的 評價母牛分枝桿菌菌苗(微卡)在治療卡介苗反應性淋巴結炎的臨床效果，為治療卡介苗反應性淋巴結炎提供參考依據。方法 搜集2012年1月至2015年7月上海市公共衛生臨床中心的住院卡介苗反應性淋巴結炎患兒74例。根據患兒家屬的治療意愿，25例患兒口服異煙肼、利福平抗結核藥物治療(抗結核治療組)，44例患兒接受微卡治療(微卡組)，5例先天性免疫缺陷病患兒口服異煙肼、利福平、乙胺丁醇抗結核+微卡治療。比較抗結核治療組和微卡組患兒的治療效果和不良反應。應用SPSS 21.0軟件處理數據，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。結果 抗結核治療組100.0%(25/25)患兒淋巴結腫大均逐漸消退， 微卡組95.5%(42/44)淋巴結腫大逐漸消退，兩組有效率比較差異無統計學意義(χ2=1.170，P>0.05)?？菇Y核藥物治療組16.0%(4/25)的出現肝功能損傷,微卡組無患兒出現肝功能損傷，兩組肝損傷發生率比較差異有統計學意義(χ2=7.473，P<0.05)。結論 采用微卡治療卡介苗反應性淋巴結炎具有較好的效果，且可減少患兒不良反應的發生。

抗結核藥； 分枝桿菌，牛； 分枝桿菌，淋巴結核； 治療結果

卡介苗(BCG)是人工減毒的牛結核分枝桿菌滅活菌苗，它失去了致病力，但仍保留了產生免疫力的抗原性，能有效預防結核病，特別是對預防結核性腦膜炎和粟粒型肺結核效果顯著。因此，BCG作為“出生第一針”在我國廣泛接種。BCG是目前惟一皮內接種(以減少反應強度)、有典型局部反應(硬結、紅腫、化膿、潰瘍、結痂)過程、有接種標志(卡痕)的疫苗，BCG接種后一般不會引起嚴重不良反應，約0.05%～0.2%患兒接種BCG后淋巴結腫大橫徑超過1 cm或發生膿瘍破潰，稱為BCG反應性淋巴結炎(BCG-itis)[1]。BCG-itis是BCG接種后最常見的不良反應，是良性經過，?？勺杂话悴粫绊懡】岛驼０l育。但也有部分患兒由于免疫功能尚不完善，局部反應較強，淋巴結增大明顯伴破潰流膿、經久不愈。對于這類患兒既往大多數專科醫生多采取手術切除病灶或抗結核藥物治療，但由于抗結核藥物的不良反應較大，臨床上出現肝功能異常及過敏性皮疹的患兒比例較高，BCG-itis是否需要抗結核藥物治療引起越來越多?？漆t生的思索。

近年來的較多研究表明，結核分枝桿菌感染與機體的免疫力密切相關，T細胞介導的免疫(cell mediated immunity，CMI)和遲發型變態反應(delayed type hypersensitivity，DTH)是參與抗結核的兩種主要免疫反應，患者體內T淋巴細胞計數減少，CD8+淋巴細胞、尤其是CD4+淋巴細胞減少使細胞免疫低下，可能與結核分枝桿菌感染的發生有關[2]。目前，免疫制劑越來越多地應用于治療BCG-itis，不僅療效顯著而且能避免抗結核藥物的不良反應。母牛分枝桿菌菌苗(微卡)是WHO惟一推薦的應用于防治結核病的免疫制劑，在結核病的預防和免疫治療方面取得了較大的成就[3-4]。筆者整理了2012年1月至2015年7月期間于上海市公共衛生臨床中心結核科住院的74例BCG-itis患兒的臨床資料，發現單用微卡治療BCG-itis的療效與用抗結核藥物治療的療效相當，現報道如下。

資料和方法

1.一般資料：2012年1月至2015年7月上海市公共衛生臨床中心結核科門診收治BCG反應性淋巴結炎患兒200例。其中，126例僅給予微卡治療，觀察數天至1個月淋巴結可自行縮??；74例為門診觀察1個月以上，淋巴結無明顯縮小或持續增大，予收住院治療的患兒。74例患兒中男性53例，女性21例，男∶女=2.52∶1，發病年齡為0.5～16個月，平均年齡為(4.88±2.95)個月，最小1個月，最大18個月。患兒發病最早時間在接種后0.5個月，最晚在16個月，其中1個月內發病10例，1～個月發病37例，3～個月發病21例，6～個月內發病5例，12個月以上發病1例(表1)，平均發病時間為(3.46±2.45)個月。

2.臨床表現：74例患兒接種卡介苗部位均為左上臂三角肌中部，共有66例患兒表現為左側腋下或左側頸部局部淋巴結腫大，8例患兒有全身2處及2處以上淋巴結腫大。30例患兒淋巴結腫大橫徑≤1 cm；41例在1～2 cm之間；4例≥2 cm；腫大局部表皮顏色正常、發紅或青紫。34例患兒淋巴結邊界較清，中等硬度，活動度好；40例患兒淋巴結已形成膿腫，有波動或破潰，多數與皮膚或皮下組織粘連。64例患兒生長發育良好，一般狀態好，無結核中毒癥狀，其余10例患兒均有發熱或咳嗽癥狀。

表1 74例患兒各年齡階段發病例數構成比

3.輔助檢查：患兒入院后行血常規、血紅細胞沉降率、體液免疫、細胞免疫、結核感染T細胞斑點試驗(T.SPOT-TB)等抽血化驗檢查，行淺表淋巴結B型超聲、胸部CT掃描等影像學檢查，行淋巴穿刺液結核分枝桿菌涂片、培養及菌種鑒定，并行病理檢查。高度懷疑免疫缺陷患兒至上海市兒童醫院進一步行中性粒細胞呼吸爆發試驗、四唑氮藍試驗、基因測序等免疫相關檢查。所有患兒彩色超聲檢查均有不同程度淋巴結腫大，33例出現液化；68例患者胸部X線攝影或CT掃描未見異常，6例胸部CT掃描發現有滲出斑片影或結節影；6例患兒均行胃液抗酸桿菌涂片檢查，1例陰性考慮“肺部感染”，5例陽性確診為“肺結核”；60例患兒行PPD試驗，結果均為陽性；74例患兒T.SPOT-TB檢查均陰性；所有患兒均行淋巴結穿刺術，40例膿腫形成患兒穿刺液抗酸桿菌涂片結果為“+～++++”，34例淋巴結硬結患兒用經皮淋巴結穿刺針行淋巴結穿刺術，穿刺物病理診斷支持為結核感染。5例確診肺結核患兒行免疫檢查后證實均有先天性免疫缺陷病，其中2例為慢性肉芽腫病，1例為重癥聯合免疫缺陷病，1例為無丙種球蛋白血癥，1例為白細胞介素-12(IL-12)受體缺陷癥。

4．診斷標準：(1)有BCG接種史，接種后有局部淋巴結病變。(2)無活動性結核病患者接觸史。(3)PPD試驗呈陽性，T.SPOT-TB檢查陰性。(4)分泌物涂片檢查可發現抗酸桿菌，培養可呈陽性，菌型鑒定為卡介菌。(5)淋巴結組織病理檢查為干酪樣壞死、肉芽組織形成[1]。

5.治療：5例先天性免疫缺陷病患兒均予異煙肼、利福平、乙胺丁醇(3種藥物劑量均為15 mg·kg-1·d-1，每日1次，口服)抗結核藥物治療+微卡。其余69例患兒，25例患兒家屬同意接受抗結核藥物治療(抗結核組)，給予異煙肼、利福平(2種藥物劑量均為15 mg·kg-1·d-1，每日1次，口服)抗結核藥物治療6個月；44例患兒家屬拒絕進行抗結核藥物治療，單純予微卡治療(微卡組)，具體用法為11.25 μg微卡+1.0 ml滅菌注射用水稀釋搖勻后，進行臀部肌內深部注射，每2周1次，療程為6個月。

6.統計學數據處理：所有數據處理均采用SPSS 21. 0軟件包進行處理，抗結核藥物治療患兒與微卡治療患兒的療效及不良反應為計數資料，組間比較采用χ2檢驗，以P<0. 05為差異有統計學意義。

結 果

1.療效及不良反應：抗結核藥物治療的25例患兒中有4例(16.0%)出現肝功能損傷，予加強保肝治療后肝功能均恢復正常，繼續抗結核藥物治療至療程結束，所有25例(100.0%)患兒淋巴結腫大均逐漸消退。微卡治療的44例患兒均未出現肝功能異常及其他不良反應，有42例(95.5%)淋巴結腫大逐漸消退，有2例接受微卡治療的患兒淋巴結逐漸增大伴膿腫形成，行膿腫切開引流術，術后淋巴結逐漸變小至正常。其余5例先天性免疫缺陷病患兒中，因淋巴結變化不明顯或出現其他部位結核感染病灶，繼續進行抗結核藥物治療。本研究中44例微卡治療的患兒均取得了理想療效，與抗結核藥物治療組患兒的療效相比，差異無統計學意義(P>0.05)(表2)，但引起肝功能損害的比例明顯低于抗結核組患兒，差異有統計學意義 (P<0. 05)(表3)。

表2 兩組患兒療效比較

注 兩組有效率比較，χ2=1.170，P>0.05

表3 兩組患兒治療后出現肝損傷的比較

注 兩組肝損傷發生率比較，χ2=7.473，P<0.05

2.預后：69例無免疫缺陷患兒均治愈，隨診6～12個月，無復發及全身結核分枝桿菌感染。5例免疫缺陷病患兒預后欠佳，其中2例慢性肉芽腫病患兒局部淋巴結縮小，但均出現其他部位淋巴結腫大，仍持續抗結核藥物治療中。1例重癥聯合免疫缺陷病患兒行干細胞移植，術后1個月一直有低熱，除服用抗排異藥外，繼續予抗結核藥物治療。其余2例患兒肺部出現結核分枝桿菌播散?？紤]異煙肼、利福平、乙胺丁醇抗結核藥物治療的療效不佳，加用莫西沙星、利奈唑胺以加強抗結核療效，1例患兒治療6個月后因全身結核感染致使病情加重而死亡，1例患兒治療18個月后大小便、淋巴穿刺液中仍能找到結核分枝桿菌，且提示異煙肼、利福平耐藥，遂調整治療方案為乙胺丁醇、丙硫異煙胺、利奈唑胺、阿米卡星，目前仍在抗結核藥物治療之中。

討 論

BCG-itis是接種卡介苗后最常見的不良反應，發病時間通常在接種后早期，有報道接種后淋巴結強反應或化膿主要集中在1歲以內[5]。本研究中患兒發病年齡小于6個月者共有68例，占91.8%；與文獻[5]報道發病高峰年齡相符。BCG-itis多為接種同側的腋下淋巴結進行性腫大，少許可累及頸部或右側淋巴結，本研究中共有66例患兒表現為左側腋下或左側頸部局部淋巴結腫大，8例患兒有全身2處及2處以上淋巴結腫大。對于淋巴結累及部位多或累及其他臟器者，應高度懷疑播散性卡介菌病(BCG-osis)，本研究有8例患者在積極進行中性粒細胞呼吸爆發試驗、四唑氮藍試驗、基因測序等免疫相關檢查后，發現有5例患者均有先天性免疫缺陷病，這類患者由于有卡介菌的播散，抗結核藥物治療是必需的，通常采用異煙肼、利福平、乙胺丁醇，對于病情較重者可加用莫西沙星、利奈唑胺，而吡嗪酰胺對卡介菌天然耐藥，一般不選用；由于存在免疫力缺陷，微卡對于增加患者免疫功能也是很有幫助的。

事實上，收住院的BCG-itis患者為淋巴結腫大明顯、癥狀較重的，約2/3的癥狀較輕的患者在結核科門診僅予觀察或微卡治療，均能使腫大的淋巴結及時消退，療效顯著。新生兒接種卡介苗后出現局部淋巴結強反應性，考慮與其免疫機制尚未完善有關。一般認為，新生兒免疫力3個月后逐漸成熟[6]，發生淋巴結腫大的概率逐漸減少，本研究中3個月內發生淋巴結腫大的患兒有47例，占63.5%；3個月后比例逐漸減少，與免疫力健全的時間點一致。既往觀點對于BCG-itis的治療多傾向需要抗結核藥物治療，近些年，隨著臨床醫師對于BCG-itis的認識與經驗逐漸加多，越來越多的BCG-itis患者僅給予熱敷、手術切除或引流、免疫制劑等治療即可治愈[7-8]。相對于傳統的抗結核藥物治療及手術治療來說，免疫制劑較少引起藥物不良反應、給患兒造成的創傷少。結核病的免疫是T淋巴細胞介導的細胞免疫，對結核病的發病和演變具有決定性意義，CD4+T淋巴細胞的平衡狀態與疾病的轉歸和預后密切相關[9]。因此，提高免疫力是治療結核病不可缺少的重要輔助措施之一。微卡是牛分枝桿菌經高溫滅活純化凍干制成的特異性雙向免疫調節劑，母牛分枝桿菌屬快速生長非結核分枝桿菌，對人和動物無致病性，其所含的高濃度Ⅰ型抗原是所有分枝桿菌的共同抗原，可以介導共同性保護性免疫[10]。而且微卡內無Ⅱ型抗原性和Ⅳ型抗原性[11]，其不會發生對組織的損傷反應，并能夠切斷結合病理過程中對組織的破壞性改變，為較好的免疫調節藥物。具體作用機制為微卡能促進外周血T淋巴細胞增殖反應，促使CD3、CD4值明顯增高，CD8明顯降低，改善細胞免疫功能。另外，微卡會啟動人體的Th1細胞反應，進而促進各種細胞因子(如IL-2、TNF-a等)分泌，并可以刺激活化巨噬細胞產生過氧化氫及一氧化氮，進而抑制結核分枝桿菌感染導致的過強的變態反應，減輕變態反應產生的病理損害，增加機體的抗病毒能力[12]。

局部淋巴結強反應是接種BCG后常見的異常反應之一，通常不會對嬰幼兒生長發育及健康狀況產生明顯有害影響，采用免疫制劑治療效果顯著，大多不需要進行抗結核藥物治療。但患者如出現全身多部位淋巴結腫大或其他臟器結核感染，需警惕播散性卡介菌病的可能，應積極完善免疫相關檢查，排除免疫缺陷病的可能。

[1] 高唯唯，徐德力.卡介苗接種異常淋巴結反應.中國防癆雜志，1996,18(1):33.

[2] Hirasaki S,Koide N,Ogawa H,et al.Active intestinal tuberculosis with esophageal candidiasis due to idiopathic CD4(+)T-1ympho-cytopenia in an elderly woman. J Gastroenterol,2000,35(1):47-51.

[3] Stanford JL,Grange JM.The promise of immunotherapy for tuberculosis.Respir Med,1994,88(1):3-7.

[4] Poznial A,Stanford JL,Grange JM. Mycobacterium vaccae immunotherapy.Lancet,1991,338(8781):1533-1534.

[5] 鄭金風.1996—2001年福建省新生兒卡介苗接種率報告的評價.中國防疫雜志，2003，25(1):60．

[6] Blazevic V, Malm M, Honkanen H,et al. Development and maturation of norovirus antibodies in childhood.Microbes Infect,2015，pii: S1286-4579(15)00263-00264.

[7] 潘家國，許衛國，孫照平，等.300例BCG接種后淋巴結及接種局部異常反應和處理.中國防癆雜志，2007,29(1)：34-36.

[8] 武文清，李波，倪新蘭，等．112例新生兒接種卡介苗引發淋巴結強反應的臨床表現及療效分析．中國防癆雜志，2012，34(4)：241-244.

[9] Carter LL, Swain SL. Single cell analyses of cytokine production (Review).Curr Opin Immunol, 1997, 9(2): 177-182.

[10] Buchanan RE,Gibbonse NE.Bergey’s manual of determinative bacteriology. 8th ed.Baltimore：Willians and Wilkins,1974．

[11] Manuel TRV，Eugenia GC,Germn RJ，et al. Anlisis transcripcional de la regin genética RvD1deMycobacteriumbovis.Revista Colombiana de Biotecnología，2004，6(2)：62-66.

[12] 孫照平，劉輝，李靜，等．注射用母牛分枝桿菌預防性治療潛伏性結核感染的細胞免疫機制．臨床肺科雜志，2009，14(2)：158-160．

(本文編輯：范永德)

Clinical analysis on efficacy of BCG reactive lymph node phlogistic with cow mycobacteria vaccine

XIALu，LUShui-hua，LIFeng.

ThetuberculosisdepartmentofShanghaipublichealthclinicalcenter，Shanghai201508,China

LUShui-hua，Email:tubercle@shaphc.org

Objective To evaluate the clinical efficacy of antituberculosis drugs and cow mycobacteria vaccine (M.vaccine) in the treatment of BCG reactive lymph node phlogistic (BCG-isis), given reference basis to treat this kind of disease. Methods Seventy four inpatients with BCG reactive lymph node phlogistic were enrolled in the Shanghai Public Health Clinical Center from Jan. 2012 to Jul. 2012. According to the treatment intention from family members of children’s, 25 cases taken with isoniazid and rifampicin (anti-tb treatment group), 44 cases treated withM.vaccine(M.vaccinegroup), and 5 cases with congenital immunodeficiency disease treated with isoniazid, rifampin, ethambutol TB plusM.vaccine. The efficacy and adverse reactions were compared between anti-tuberculosis treatment group and theM.vaccinetreatment group. Data analysis were applied with SPSS 21.0 software,P<0. 05 as significant difference with statistics. Results All patients were observed with enlarged lymph nodes fading (25/25,100%) in antituberculosis treatment group, 42 (42/44,95.5%) patients were observed the same reliving inM.vaccinegroup. There was no statistical difference between the two groups (χ2=1.170,P>0.05). However, there were 4 (4/25, 16.0%) patients with liver damage in antituberculosis treatment group and no one with liver injury inM.vaccinegroup. The incidence of liver damage was difference significantly between the two groups (χ2=7.473,P<0.05). Conclusion The treatment withM.vaccineonly for BCG reactive lymph node phlogistic has good efficacy, and without adverse reactions of live injury in children.

Antitubercular agents; Mycobacterium bovis; Mycobacterium scrofulaceum; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.03.007

上海市公共衛生臨床中心課題(2015-10)

201508 上海市公共衛生臨床中心結核科

，盧水華，Email:tubercle@shaphc.org

2015-11-06)