加味小柴胡湯聯合米氮平治療成人慢性失眠36例

李超群　李秀玉

100700　北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院(李超群)；海軍總醫(yī)院中醫(yī)科(李秀玉)

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·臨床報道·

加味小柴胡湯聯合米氮平治療成人慢性失眠36例

李超群李秀玉

100700北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院(李超群)；海軍總醫(yī)院中醫(yī)科(李秀玉)

【摘要】目的觀察加味小柴胡湯聯合米氮平治療成人慢性失眠的療效及安全性。方法選取海軍總醫(yī)院中醫(yī)科門診慢性失眠患者68例，采用隨機對照原則分為兩組，其中治療組36例予以加味小柴胡湯聯合米氮平治療，對照組32例予以加味小柴胡湯治療，治療時間為8周。治療前及治療后第2、4、6和8周末分別采用匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)量表進行療效評估，并運用不良反應量表進行不良反應評估。結果經8周治療后，治療組總有效率為88.89%，對照組為68.76%，治療組顯著好于對照組(P<0.05)；兩組PSQI評分治療前無顯著差異具有可比性，治療第4周末、6周末、8周末治療組PSQI評分均明顯低于對照組(7.81±2.77 vs 10.53±3.09)、(7.39±2.73 vs 9.38±2.80)、(6.58±2.50 vs 8.72±2.52)(P<0.05)；兩組經治療后睡眠因子(睡眠總時間、睡眠效率、入睡時間、夜間覺醒次數等)均有改善，以治療組改善更為明顯，其中治療組睡眠總時間增加152分鐘、睡眠效率提高29%，入睡時間縮短46分鐘，覺醒次數減為0～1次，與對照組相比有統計學差異(P<0.05)；對比兩組患者伴隨癥狀，經治療后，治療組大便不調(95%vs31.58%)、納呆(100%vs43.75%)、急躁易怒(100%vs74.07%)等癥狀的改善顯著優(yōu)于對照組(P<0.01)；8周末兩組患者TESS量表評分差異無統計學意義(P>0.05)。結論加味小柴胡湯聯合米氮平治療成人慢性失眠療效可靠，安全性高，值得臨床推廣。

【關鍵詞】慢性失眠；加味小柴胡湯；米氮平

失眠是臨床常見的睡眠障礙類疾病，通常指患者對睡眠時間和/或質量不滿足并影響白天社會功能的一種主觀體驗，病程超過6個月即可診斷為慢性失眠[1]。就目前臨床的治療現狀看，盡管近年出現的新型安眠藥較之以往的安眠類藥不良反應有所減少，但失眠尤其是慢性失眠的中、西藥治療仍難令患者滿意。筆者在多年的臨床實踐中發(fā)現，新型抗抑郁藥米氮平對慢性失眠有較好的治療效果，且安全性高，無成癮、依賴等不良反應，而疏肝解郁、和解少陽主方“小柴胡湯”針對慢性失眠及長期失眠導致的口苦咽干、頭目眩暈、納呆食少、急躁易怒等伴隨癥狀療效滿意，兩者合用治療慢性失眠可起協同作用，為觀察加味小柴胡湯聯合米氮平治療方案的的療效及安全性，筆者進行了相關臨床觀察研究，現報告如下。

1對象與方法

1.1對象

收集2014年9月至2015年12月于海軍總醫(yī)院中醫(yī)科門診就診的慢性失眠患者68例，病程6～120個月，隨機分為2組：其中治療組36例，年齡最大63歲，最小19歲，平均(41±10.7)歲，其中男性16例，女性20例，病程(18±10.04)個月；對照組32例，年齡最大58歲，最小24歲，平均(41.56±10.1)歲，其中男性17例，女性15例，病程(20.44±9.47)個月，兩組一般資料差別無統計學意義(P>0.05)，兩組患者PSQI基線水平差異無統計學意義，具有可比性。

1.2診斷標準

入組患者均符合《中國成人失眠診斷與治療指南》[2](以下簡稱《指南》)中慢性失眠的診斷標準。

1.3納入標準

符合《中國成人失眠診斷與治療指南》中慢性失眠的診斷標準；病程大于6個月；年齡19～65歲；性別不限；匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)量表>7分；如入組前服用安眠類藥物(中藥或西藥)需停藥1周以上；同意入組并簽署知情同意書。

1.4排除標準

因焦慮癥、抑郁癥、雙相障礙、精神分裂癥、不安腿綜合征、周期性腿動、顱內占位等因素導致的慢性失眠患者；酒精依賴或物質成癮者；備孕者、孕婦及哺乳期婦女；高血壓、糖尿病、甲狀腺機能亢進癥等內科慢性疾病控制不穩(wěn)定者；肝腎功能異常者。

1.5脫落及剔除標準

不符合入組標準者；不接受分組或入組后不接受藥物治療者；因不良反應退出且療程不足1/2的者(不計入最終療效，但計入不良反應)；治療期間服用其他安眠類藥物者。

1.6治療方法

米氮平(荷蘭歐加農公司生產，商品名：瑞美隆，30 mg×10片，生產批號：H20140031)第1～4晚，15 mg/次，第5晚開始，30 mg/次，均在晚睡前1小時口服；加味小柴胡湯(柴胡15 g、清半夏15 g、黨參15 g、炙甘草6 g、生姜10 g、黃芩15 g、大棗10 g、百合30 g、生地黃15 g、合歡花30 g)：每天1劑，水煎服，早晚兩次，每次150 mL。

1.7療效及安全性評價標準

1.7.1臨床療效評價標準臨床療效根據《中藥新藥臨床研究指導原則》按4級標準劃分(臨床痊愈、顯效、好轉及無效)；采用PSQI評分進行評定，得分區(qū)間為0～21分，以7分為界值作為判斷是否存在失眠的標準，分值越高表示失眠越嚴重。分別于給藥第2周末、4周末、6周末、8周末對患者的PSQI進行評估。臨床痊愈：主訴、伴隨癥狀基本消失，PSQI減分率≥90%或PSQI<7分；顯效：主訴、伴隨癥狀大部分消失，PSQI減分率≥60%且<90%；好轉：主訴、伴隨癥狀部分消失，PSQI減分率≥30%且<60%；無效：主訴、伴隨癥狀無明顯改變，PSQI減分率<30%。總有效率=臨床治愈+顯效+好轉；愈顯率=臨床痊愈+顯效。

1.7.2安全性評價標準于治療前后對血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及腎功能等項目進行檢查，并于治療后進行副反應量表(TESS)評估。

1.8統計學處理

2結果

2.1療效評價

兩組患者經8周治療后，均收到了較好的效果，其中治療組療效明顯優(yōu)于對照組。經卡方檢驗，治療組在臨床總有效率(P<0.05)、痊愈率(P<0.01)等方面均優(yōu)于對照組。見表1。

治療8周，經重復測量數據方差分析，兩組療效均隨療程的延長而提高，PSQI量表評分差異均有統計學意義(P<0.05)，且以治療組起效更快、療效更好(P<0.05)，見表2。經8周治療后，兩組患者睡眠總時間、睡眠效率均有所增加，入睡時間、覺醒次數均有所減少，但上述指標以治療組改善更為滿意，兩組相比差異有統計學意義(P<0.05)，其中治療組睡眠總時間增加152分鐘，睡眠效率提高29%，入睡時間縮短46分鐘，覺醒次數減為0～1次。見表3。

2.2伴隨癥狀改善情況

兩組患者除主訴失眠外，常伴有頭暈目眩、口干口苦、急躁易怒、食欲不振、大便不調等癥狀。經8周治療后，治療組口干口苦、頭暈、納呆、大便不調、急躁易怒等癥狀改善明顯，經卡方檢驗，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.01)。提示治療組對于慢性失眠患者的伴隨癥狀也有良好的治療作用。見表4。

表1　兩組患者臨床療效比較

注： 與對照組相比，aP<0.05。

表2　兩組患者治療前后PSQI評分比較±s)

注： 治療前及第2周末，與對照組相比，aP>0.05；治療第4～8周末，與對照組比較，bP<0.05；與治療前相比，cP<0.01。

表3　兩組患者PSQI因子比較

注： 與對照組相比，aP<0.05。

表4　伴隨癥狀改善情況

注： 與對照組相比，aP<0.05，bP<0.01。

2.3不良反應

兩組患者治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能結果均正常，治療組TESS量表得(4.07±1.14)分，對照組(3.55±0.87)分，經t檢驗，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。評估結果顯示，治療組8周內共11例患者(30.5%)服藥后出現體重小幅增加，增幅為2～4 kg，一般2～4周后體重趨于穩(wěn)定，并有部分患者逐步恢復正常，8周末時僅余3例體重增加(8.33%)。關于體重增加，對失眠伴體重減輕者(慢性失眠患者常伴有體重減輕)，該作用可起到治療作用；對體重增加明顯者，可指導患者適當控制熱量攝入、增加體育鍛煉以控制體重；治療組共21例患者(58.3%)在服藥1周內出現頭暈、嗜睡，但該不良反應短暫、可逆，一般3～7天后消失，無需特殊處置，服藥前對患者充分告知可提高依從性。8周末時治療組僅1例患者存在嗜睡、1例頭暈。經卡方檢驗，兩組患者不良反應發(fā)生率(13.89%vs12.5%)差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

據全球失眠調查顯示，曾有43.4%的中國人在過去1年中經歷過不同程度的失眠[3]。這類疾病會對患者的身心健康及工作生活等產生多方面的不良影響，甚至導致嚴重意外事故的發(fā)生[4-5]。應用傳統中藥治療失眠存在一定優(yōu)勢，但慢性失眠患者長期服藥的依從性有待評估；安眠類藥物的治療同樣存在服藥安全性、耐受性及不良反應等問題。那么，恰當的中西藥物配合模式對于疾病的治療有十分重要的意義。

具有安眠作用的抗抑郁藥作為《中國成人失眠診斷與治療指南》中的推薦治療藥物，對于慢性失眠有良好的治療效果[6]。有研究報道[7]，新型抗抑郁藥米氮平因其獨特的作用機制，不僅可發(fā)揮抗抑郁作用，同時可顯著縮短入睡潛伏期，增加慢波睡眠及睡眠總時間，提高睡眠效率，改善睡眠結構，且無成癮、依賴及耐藥等問題，同時避免了其他抗抑郁藥對于睡眠、性功能方面的影響。根據既往臨床經驗，在服藥初期出現的頭暈、嗜睡、體重增加，也可在服藥過程中逐漸耐受(約2周)；另有文獻研究提示以“肝”論治失眠的有效性[8]，故將疏肝解郁代表方劑小柴胡湯作為基礎方，即柴胡、黃芩相配以暢達情志、解郁瀉熱；半夏辛溫，可燥濕健脾，交通陰陽，起安神之效；再入黨參、甘草及姜棗共起益氣、扶正祛邪、調和營衛(wèi)之功；另佐以百合、生地清心安神、滋陰清熱(即百合地黃湯)、合歡花解郁安神，共奏解郁瀉熱、交通心腎、益氣寧神之效。兩藥配合，既可縮短中藥服用周期，也可充分發(fā)揮米氮平調節(jié)情緒與睡眠的作用且保證長期服藥的安全性。

研究結果表明加味小柴胡湯聯合米氮平治療成人慢性失眠無論在療效及安全性方面均明顯優(yōu)于單獨應用傳統中藥，同時還可以解決因長期睡眠不足導致的情緒異常、胃腸功能紊亂、體重下降等問題。研究所選用的匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)量表為國際認可的睡眠質量評估方法，具備較高的信度和效度，如能在治療前后配合多導睡眠圖檢查，通過客觀數據的變化評價藥物治療效果，則能進一步增強實驗結果可信度。筆者也將繼續(xù)跟蹤回訪并針對預后進行后續(xù)觀察。

參考文獻

[1]張鵬，趙忠新.《中國成人失眠診斷與治療指南》解讀[J].中國現代神經疾病雜志，2013，13(5)：363-367.

[2]中華人民共和國國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥的臨床研究指導原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002.

[3]失眠定義、診斷及藥物治療共識專家組.失眠定義、診斷及藥物治療專家共識(草案)[J].中華神經科雜志，2006，45(2):141-143.

[4]唐勇，范儉雄，蔣曉軍.主觀睡眠質量與抑郁癥患者自殺的關系[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2003，(10)：720.

[5]謝永標，劉破資.原發(fā)性失眠的生活質量研究[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2004，18(5):343-344.

[6]顧平.國內外失眠診斷和治療指南解讀——抗抑郁藥物與失眠[C]//中國睡眠研究會睡眠障礙專業(yè)委員會，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院.第六屆中國睡眠醫(yī)學論壇暨中國睡眠研究會睡眠障礙專業(yè)委員會成立十周年論文匯編，2015：6.

[7]司天梅，方貽儒，李濤，等.米氮平治療抑郁障礙的臨床使用[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2014，28(8):634-640.

[8]劉曉萌.從肝論治失眠的文獻與實驗研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2014.

(本文編輯： 董歷華)

(收稿日期：2016-01-29)

【中圖分類號】R749

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.04.028

作者簡介：李超群(1989- )，女，2013級在讀碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結合治療失眠、焦慮、抑郁。E-mail:Lichaoqun2882963@163.com通訊作者： 李秀玉(1961- )，女，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師。研究方向：中西醫(yī)結合治療失眠、焦慮、抑郁等。E-mail：hzxyee@163.com

基金項目：軍隊中醫(yī)藥科研專項(10ZYZ121)