歐洲醫藥保健網分類系統在中樞神經系統藥物相關問題中的干預效果評價

姜倩，范芳芳，姚莉，鄭麗麗，胡蘭，趙生俊

作者單位：1新疆維吾爾自治區中醫藥研究院，新疆維吾爾自治區 烏魯木齊830000；2新疆醫科大學附屬中醫醫院藥學部，新疆維吾爾自治區 烏魯木齊830000

中樞神經系統藥物是指對中樞神經系統起興奮或抑制作用的藥物，包括鎮靜催眠藥、解熱鎮痛藥、抗精神病藥、抗焦慮抑郁藥、改善腦代謝藥物等，是神經內科診療過程中重要的治療藥物。由于該類藥物對中樞神經系統較強的調節作用及病人對該類藥物的長期依賴性，導致病人在用藥過程中更容易發生藥物相關問題（drug related problems，DRPs）［1］。研究［2］顯示，病人在藥物使用中中樞神經系統藥物存在著較高的潛在不適當用藥風險，而不適當的使用該類藥物可導致病人跌倒、藥物中毒、再住院甚至死亡［3-4］。如何將中樞神經系統藥物更安全，合理，有效的使用，是醫務人員共同需要解決的問題。

目前，國外的DRPs研究中涉及多種分類，其中歐洲藥品護理網絡（pharmaceutical care network Europe，PCNE）是醫院實踐中最常用的分類系統之一［5］。PCNE在1994年建立了PCNE分類系統。該分類系統經過多次更新和完善，已發展成相對成熟的分類工具，并于2019年5月發布了最新的9.0版［6］。目前，采用PCNE分類系統對DRPs的研究多涉及不同疾病、不同科室的病人［7-10］，涉及藥物的研究以回顧性研究為主［11-13］，而中樞神經系統藥物的DRPs尚無研究。本研究采用PCNE-DRP分類系統，對新疆醫科大學附屬中醫醫院神經內科住院病人使用中樞神經系統藥物的DRPs及臨床干預進行分析，為中樞神經系統藥物在病人中的合理使用提供依據及參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2020年7月至2021年7月入住新疆醫科大學附屬中醫醫院神經內科，且接受中樞神經系統藥物治療的住院病人。中樞神經系統藥物［14］包括：中樞神經系統興奮藥、鎮痛藥、解熱鎮痛抗炎藥、抗痛風藥、抗癲癇藥、鎮靜催眠和抗驚厥藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、抗焦慮抑郁藥、影響腦代謝藥和抗癡呆藥及抗腦血管病藥。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

納入標準：（1）入院時正在使用或住院期間接受中樞神經系統藥物治療的病人；（2）住院時間大于3 d；（3）病人或近親屬知情同意，愿意與臨床藥師進行交流并接受用藥生活宣教。

排除標準：（1）自身無行為能力和理解能力或護理人員對病人既往用藥史不詳；（2）多次入院的病人選擇第一次干預病歷。

1.2 方法 臨床藥師在神經內科的藥學服務包括：（1）審核用藥醫囑以識別DPRs，并提出臨床干預措施以解決所識別的DRPs；（2）在病人入院24～72 h內和藥物調整后對病人進行藥學查房及宣教（2次/周）；（3）參與MDT查房并向MDT提供藥物治療建議；（4）監測和報告藥物不良反應；（5）提供出院教育。依據藥品說明書、相關指南、專家共識、Beers標準、Up To Date等工具來識別DRPs并與病人、主管醫師或護士進行溝通，如有異議時，再由副主任以上藥師決定后再將溝通結果是否被接受進行記錄。

依據PCNE-DRP分類方案制定病例報告表（CRF），通過填寫CRF表收集信息，包括病歷號、姓名、性別、年齡、個人史、診斷與病史、住院期間、肝腎功、用藥情況以及藥物血藥濃度等資料。

1.3 統計學方法 采用PCNE分類系統（V9.00）對藥學服務中發現的DRP進行分析，使用EpiData軟件對發生的DRPs按問題、原因、介入方案和接受進行數據匯總，SPSS 19.0統計軟進行數據處理。劑量數據以表示，計數資料用百分率（%）表示。

2 結果

2.1 DRPs的發生率和病人基本資料 使用中樞神經系統藥物的病人712例，排除住院天數小于3 d及多次入院的病人，654例符合條件的病人中有106例（16.21%）發生了至少1次的DRPs。其中男性49例（46.22%），女性57例（53.77%）；年齡范圍為20～86歲，年齡（62.33±14.66）歲；罹患疾病數3～19種，平均（9.57±4.11）種。入院病人主要患有腦血管疾病、帕金森病、焦慮障礙、認知障礙（癡呆）等。最常見的合并疾病為高血壓病62例（58.49%），心血管疾病50例（47.17%），睡眠障礙37例（34.90%）。發生DRPs112個，平均1.07例次/例。

2.2 DRPs的問題分類 發生的112個DRPs中，83個（74.11%）與P2治療安全性相關，均為P2.1（可能）發生藥物不良事件；18個（16.07%）與P1治療有效性有關，其中治療P1.2效果不佳17個，占15.18%。見表1。

表1 藥物相關問題（DRPs）的類型

2.3 DRPs的藥物分類 神經內科中樞神經系統藥物治療中DRPs的藥物主要分布發生在抗精神病藥物、苯二氮?類藥物、抗焦慮抑郁藥物、解熱鎮痛抗炎藥、抗癡呆藥和改善腦代謝藥等。藥物相互作用中存在兩種中樞神經系統藥物，因此中樞神經系統藥物的分類總數大于DRPs發生例數。結果見表2。

表2 中樞神經系統藥物治療中藥物相關問題（DRPs）的藥物分類

2.4 DRPs的原因分類 DRPs原因中發生C1藥物選擇不適宜的有90例次（79.65%），其中主要集中在C1.4不適當的組合35例次（30.97%）和C1.2選藥不適宜（指南推薦，但病人有使用禁忌）32例次（28.32%）；發生C3劑量選擇不適宜的有11例次（9.73%）；發生C7病人服藥不適宜的有8例次（7.08%）。有1個DRPs問題存在2個原因。見表3。

表3 藥物相關問題（DRPs）發生原因

2.5 DRPs的介入及介入被接受程度 臨床藥師對112個DRPs進行了257次介入，介入方案體現在醫師層面106例次（41.25%）、病人層面33例次（12.84%）、藥物層面109例次（42.41%）和藥物不良反應上報9例次（3.50%）。其中207次介入被接受，成功率為80.54%。干預接受程度最高的是藥物不良事件上報（100%），其次是與病人的溝通（96.97%）、藥物層面（77.98%）及醫師層面（76.42%），見表4。

表4 藥物相關問題（DRPs）的介入及介入接受程度/例（%）

2.6 不良反應及藥物分類 9例病人發生藥物不良反應，其中苯二氮?類藥物（嗜睡）、抗腦血管病藥物（癲癇發作）及抗焦慮藥物（1例面部表情減少、1例胸悶不適）各發生2例次，其次是抗精神病藥物（嚴重心律失常）、抗癡呆藥（精神障礙）、抗癲癇藥（低鈉血癥），Naranjo量表評分均為很可能有關（5～8分）。以上不良反應均已上報國家藥物不良反應監測中心。見表5。

表5 不良反應表現及藥物分類

3 討論

本研究中，我院神經內科病人中樞神經系統藥物的發生率為16.21%（106/654）。Pfister等［15］對老年認知功能障礙病人的研究顯示，DRPs發生率為66%（140/212），李霞等［16］對腦梗死病人中成藥DRPs研究顯示，DRPs發生率為14.23%（83/583）。這種差異可能歸因于研究人群、藥物種類及地域范圍之間的差異，然而上述研究也驗證了一類藥物的DRPs發生率低于多種藥物的DRPs發生率。

本研究中樞神經系統藥物DRPs的主要問題集中在“P2治療安全性”，占DRPs發生總數的74.11%，其次是“P1治療效果”。吳汀溪等［17］對多重用藥住院病人的研究中顯示DRPs主要問題是治療有效性，占DRPs的59.26%，治療安全性占24.07%。楊濤等［11］對抗菌藥物的研究結果顯示DRPs主要問題是治療成本效益問題（47.27%）和治療有效性（27.73%），其次是治療安全性（13.67%）。張萍等［13］對癌痛病人麻醉鎮痛藥物處方的研究顯示DRPs的主要問題集中在治療安全性，占DRPs的72.3%。提示不同種類藥物發生DRPs的問題結構各有不同，而中樞神經系統藥物的藥學服務中應重視藥物治療安全性問題。

DRPs藥物發生頻率較高的藥物中由高至低排序為抗精神病藥，苯二氮?類藥，抗焦慮抑郁藥，解熱鎮痛抗炎藥及抗癡呆藥和改善腦代謝藥。這提示臨床藥師應對服用以上藥物的病人加強管理。DRPs發生原因主要集中在不適當的組合和選藥不適宜（指南推薦，但病人有使用禁忌）。不適當的組合主要發生于抗精神病藥物、抗焦慮抑郁藥物和抗帕金森藥物。由于各類抗精神病藥物對心血管系統均有一定的不良影響［18］，當合并使用相同不良反應的藥物時將增加心血管疾病風險。其中包括抗精神病、抗焦慮抑郁藥物與氟喹諾酮類藥物或大環內酯類藥物的聯合使用增加導致心臟QT間期延長的風險，導致藥源性尖端扭轉性室速的風險明顯增加［19］，藥師建議在盡量避免以上藥物的聯合使用，并在使用該類藥物之前仔細評估病人心功能情況。其次，焦慮抑郁狀態是帕金森疾病的一種非運動癥狀，焦慮藥物的使用較為常見，然而抗帕金森藥物司來吉蘭與5-HT再攝取抑制劑聯合使用將增加5-羥色胺綜合征的風險［20］，藥師需在藥學服務密切關注，必要時建議調整抗震顫藥物。選藥不適宜（指南推薦，但病人有使用禁忌）主要為解熱鎮痛藥物及促眠藥物的使用。根據Schmidt等［21］研究顯示特異性COX-2抑制劑與缺血性卒中后30 d死亡率增加相關，因此卒中病人使用依托考昔止痛治療存在風險，藥師建議對于缺血性卒中的病人選擇非選擇性COX抑制劑進行止痛治療更安全有效。

臨床藥師對112個DRPs共提出了257次介入方案，其中80.54%建議被接受。除藥物不良反應的介入接受度為100%以外，病人層面的介入接受度為96.97%，這一結果與國內研究［17］相似。對比醫生，臨床藥師更了解藥物的機制、服用方法、代謝排泄等作用特點，因此可以為病人提供更全面的用藥宣教、咨詢等藥學服務，被接受度良好。醫師層面的接受程度為76.42%，其中僅告知醫生DRPs未提出介入建議的接受度僅為45.45%，分析原因有：（1）當DRPs由會診產生時，醫生更容易接受專科醫生的會診意見并記錄在病程中；（2）對于DRPs的介入，未給出藥學建議的介入方式接受度最低，這也提示臨床藥師在今后的藥學服務中需要做好發現問題，及時溝通，提出調整方案并關注病人轉歸的全方位藥物服務。

在納入研究的654例病人中，有9例病人在合理使用藥物的過程中發生了藥物不良反應。中樞神經系統藥物不良反應發生率為1.37%，高于我院同期上報的全院藥物不良反應發生率，Hanlon等［22］的研究結果也顯示中樞神經系統藥物更容易發生藥物不良事件。這也提示，臨床藥師應在今后的工作中應加強對中樞神經系統藥物不良反應的監測及提升處理能力。臨床藥師根據Naranjo量表［23］對藥物不良反應相關性進行評價均為很可能，并提供處理建議。其中發生了2例氟哌噻噸美利曲辛的不良反應，1例病人出現面部表情僵硬，考慮與病人長期服用氟哌噻噸美利曲辛相關［24］，臨床藥師建議對病人逐漸減量，病人面部表情僵硬好轉；1例初始使用氟哌噻噸美利曲辛的老年病人出現胸悶不適，停用該藥物并增加五羥色胺再攝取抑制劑后病人不適癥狀緩解。2例腦血管疾病病人分別使用復方曲肽注射液、曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液后出現癲癇發作，這與以上兩種藥物說明書中不良反應部分一致。臨床藥師建議立即停藥，暫不予以抗癲癇藥物治療，病人在停藥后均未出現癲癇癥狀。

本研究存在的局限性：（1）數據的收集來自神經內科，不同的科室間存在用藥習慣差異，因此該數據不能反應全院范圍的中樞神經系統藥物DRPs分布情況；（2）本研究未對病人進行出院后的長期監護，DRPs的解決和病人出院后隨訪需要在今后進行進一步的研究。

綜上所述，雖然中樞神經系統藥物在治療、緩解和抑制疾病方面發揮著至關重要的作用，但它們也使病人暴露于DRPs中。利用PCNE分類系統能高效地記錄并分析中樞神經系統藥物DPRs的問題、原因、介入等類別，提高臨床藥師的藥學服務效率。