故事開始于萊辛巴赫瀑布。福爾摩斯不知所終;冰冷的地下墓室,躺著一個叫莫里亞蒂的男人,身上藏著一封密信。沒有人知道那里究竟發生了什么,就連華生也不例外。英國蘇格蘭場督察瓊斯和美國平克頓律師事務所偵探蔡斯相遇于此,各懷心事,那封密信卻讓他們走到了一起。
倫敦,莫里亞蒂的犯罪帝國大廈將傾,濃霧籠罩的街道異乎尋常地寂靜。一股神秘的邪惡力量悄然潛入:美國商人被施以酷刑至死。咖啡廳里,男孩信使一路將瓊斯和蔡斯引向一處郊外公館;次日,公館發生滅門血案。二人從美國人會所追查到一個偏僻之處的理發店,得到了重要的信息,然而此時蘇格蘭場突然發生爆炸,隨即,瓊斯的女兒被綁架……沒有了莫里亞蒂的倫敦城,是誰改變了這里的規則?那封密信也許是唯一的線索。
一系列撲朔迷離的案件讓瓊斯和蔡斯成為親密的盟友,瓊斯儼然“福爾摩斯”,而蔡斯就是瓊斯的“華生”。新搭檔一路追蹤,最終揭開了事實的真相,然而謎底解開之時才發現一切還得回到最初的地方。此時,瓊斯已為蔡斯物色了一處居所,他希望蔡斯可以留下。 游戲開始了……