脂聯素分子構成在代謝正常肥胖人群中的變化

脂聯素分子構成在代謝正常肥胖人群中的變化

孫 燕，王佑民，周換麗

目的初步探討代謝正常肥胖（MHO）人群中脂聯素（APN）分子構成的變化及臨床意義，分析 MHO人群代謝正常的原因，并探討其與 MHO的相關性。方法根據納入標準選取成年人 161例，分為 MHO組（n=52）、肥胖伴代謝綜合征（MS）組（n=52）、正常對照組（n=57）。采用酶聯免疫吸附法 （ELISA）測 定 患 者 血 清 總 APN、高 分 子 量 脂 聯 素（HMW-adp）濃度，并分析其分子構成在 MHO人群中的變化及相關臨床意義。結果① 與正常對照組相比，肥胖伴 MS組及 MHO組 血 清 總 APN、HMW-adp均 明 顯 降 低 （P＜0.01）；② MHO組總 APN、HMW-adp較肥胖伴 MS組明顯升高（P＜0.01）；③ MHO組 HMW-adp／總 APN（H／A）較肥胖伴 MS組及正常對照組均升高（P＜0.05）；④ 多元逐步回歸分析顯示體質指數（BMI）、腰圍、餐后 2 h血糖（2 hPBG）是總 APN的重要危險因素，腰圍、2 hPBG是 HMW-adp的負性預測因子，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）是其唯一的陽性預測因子，而 H／A的主要影響因素卻是 BMI、腰圍、HDL-C。結論APN分子構成在 MHO人群中呈高水平狀態，該人群代謝之所以正常可能與這兩種因子的保護作用有關，尤其HMW-adp。由此可以認為血清總 APN、HMW-adp的檢測可作為定量檢測MHO人群及其轉歸以及判斷預后的指標。

代謝正常肥胖；肥胖伴代謝綜合征；脂聯素分子構成；總脂聯素；高分子量脂聯素

隨著研究的深入，人們發現肥胖個體存在不同亞群，有些肥胖個體代謝指標并無異常，通常稱之為代 謝 正 常 肥 胖 （metabolically healthy but obese，MHO）［1］，其以胰島素敏感性高為主要特征。有研究［2］表明，MHO是一種低度炎癥狀態，但尚未達到肥胖伴代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）者的水平。而 MS卻是以中心性肥胖、糖代謝異常、高血壓和脂代謝紊亂等為特征。近年來，血清脂聯素（adiponectin，APN）在抗炎、抗糖尿病等方面的作用研究廣泛，現有的研究［3］多是以測定總 APN為目標，但其主要活性形式是高分子量脂聯素（high-molecular-weight adiponectin，HMW-adp），在肥胖人群中研究相對較少，尤其是 MHO人群。該研究旨在初步探討 MHO人群中 APN分子構成的變化及臨床意義，分析 MHO人群代謝正常的原因，并探討其與MHO的相關性。

1 材料與方法

1.1 研究對象于合肥市 2011年 6～9月流行病學調查資料中根據納入標準選取成年人 161例，其中選擇體質指數（body mass index，BMI）＞25.0 kg／m2但代謝正常（無糖尿病、高血壓病、高脂血癥等）者 52例（男 25例，女 27例）為 MHO組；BMI＞25.0 kg／m2伴 MS者 52例（男 22例，女 30例）為肥胖伴MS組；體重正常（18.5 kg／m2≤BMI＜23.0 kg／m2）且未合并代謝指標異常者57例（男29例，女28例）為正常對照組。診斷標準：肥胖診斷標準采用 2003年中國成人超重和肥胖癥預防控制指南（試用），MS采用 2013年糖尿病防治指南中已修訂關于代謝綜合征的定義［4］。MHO即肥胖但代謝正常者，需同時符合下列 4項［5-6］：① BMI≥25.0 kg／m2。② 既往無糖尿病病史，未使用降糖藥物，且空腹血糖≤6.1 mmoL／L。③ 既往無高血壓病史，未使用降壓藥物，且血壓 ＜18.62／11.97 kPa。④ 既往無高脂血癥病史，未使用調脂藥物，且空腹血三酰甘油（triglyceride，TG）＜1.7 mmol／L及空腹高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）＞0.9 mmol／L（男）或≥1.0 mmol／L（女）。肥胖伴 MS診斷標準：肥胖合并 MS者符合以下①，同時達到②、③、④、⑤、⑥中 3項或更多項即可診斷。① BMI≥25.0 kg／m2；② 腹型肥胖，男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；③ 高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol／L或糖負荷后餐后 2 h血糖≥7.8 mmol／L和（或）已確診為糖尿病并治療者；④ 高血壓：血壓≥18.62／11.31 kPa和（或）已確認為高血壓并治療者；⑤ 空腹 TG≥1.7 mmol／L；⑥ 空腹 HDL-C＜1.04 mmol／L。

1.2 方法

1.2.1一般資料收集 包括性別、年齡、身高、體重、腰圍、血壓（均采用電子血壓計測量）、高血壓史、糖尿病史、血脂異常史等。BMI=體重／身高2（kg／m2）。

1.2.2各項生化指標測定 統一采用自動生化分析儀檢測：流調資料人群至少空腹 8 h抽取肘靜脈血，測定空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TCH）、TG、低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 （low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HDL-C等指標，進食 2 h后再次抽取肘靜脈血，測定餐后 2 h血糖（2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG）。

1.2.3血清總 APN、HMW-adp濃度測定 清晨空腹抽取肘靜脈血，注入已預先加入 EDTA及抑肽酶的試管中，立即放置冰上，于高速冷凍離心機中3 000 r／min離心 15 min，分離出血清，置于 -80℃冰箱集中保存待檢，避免反復凍溶。應用酶聯免疫吸附法 （ELISA）測定 血清總 APN、HMW-adp的 水平。試劑盒來自上海源葉生物科技有限公司，具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行，檢測儀器為德國生產的酶標儀 MODE-550。

1.3 統計學處理采用 SPSS 16.0軟件進行分析，計量資料以 ˉx±s表達，多組間均數比較采用方差分析，分類資料采用 χ2檢驗，分析各因素間關系采用多元逐步回歸分析。

2 結果

2.1 各組一般資料與生化資料的比較各組在性別、年齡、LDL-C比較無明顯差異；與肥胖伴 MS組相比，MHO 組 收 縮 壓、舒 張 壓、FBG、2 hPBG、HbA1c、TG明顯降低 （P＜0.01），TCH降低（P＜0.05），BMI、腰圍無明顯差異；與正常對照組相比，MHO組收縮壓、舒張壓未見明顯差異，BMI明顯增高（P＜0.01），FBG、2 hPBG、HbA1c、TCH、TG、HDLC無明顯差異；肥胖伴 MS組收縮壓、舒張壓、BMI、腰圍、FBG、2 hPBG、HbA1c、TG較正常對照組均明顯增高（P＜0.01），TCH增高（P＜0.05）。見表1。

2.2 各組血清總APN、HMW-adp、A／H水平的比較與肥胖伴 MS組相比，MHO組血清總 APN、HMW-adp、H／A增高（P＜0.01）；與正常對照組相比，MHO組及肥胖伴 MS組血清總 APN、HMW-adp均明顯降低 （P＜0.01），MHO組 H／A增高（P＜0.05），而肥胖伴 MS組 H／A降低（P＜0.05）。見表2。

2.3 相關性及多元線性回歸分析以可能對血清總 APN、HMW-adp、H／A有影響的因素 BMI、腰圍、TG、HDL-C、LDL、TCH、FBG、2 hPBG、HbA1c與總APN、HMW-adp、H／A采用逐步法進行多元線性回歸，其中 BMI、腰圍、2 hPBG是總 APN的重要影響因素，腰圍、2 hPBG、HDL-C是 HMW-adp的主要影響因素，而 H／A的主要影響因素卻是 BMI、腰圍、HDL-C。見表 3～5。

表1 一般資料及生化資料的比較

表2 各組血清總 APN、HMW-adp的比較

表3 總 APN的多元線性回歸分析

3 討論

MHO是一類以胰島素敏感性增高為主要特征的肥胖亞型，Sims et al［7］對其進行了特征化的概括，并一直沿用至今。相關流行病學及機制研究［8］表明，MHO人群可能通過脂肪因子影響脂肪細胞代謝、神經內分泌因子的釋放等最終達到維持胰島素敏感性以使目前無胰島素抵抗和代謝異常。總APN是脂肪細胞分泌的類激素蛋白，通過膠原結構域形成同源三聚體低分子量 APN、六聚體的中分子量 APN、多 聚體的 HMW-adp，HMW-adp具有 激 活AMP活化的蛋白激酶（AMPK）、抑制心血管內皮細胞凋亡效應。因此，HMW-adp被認為是 APN的主要活性類型［3］。近年來，總 APN的研究相對比較廣泛，在抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、脂質代謝等方面研究相對比較成熟，在肥胖患者中的表達以及發展中的作用也得到了越來越多的關注，但對 MHO人群研究相對較少。通過對 MHO組、肥胖伴 MS組、正常對照組患者的基本資料及血清總 APN、HMW-adp濃度的測定，以初步探討 APN分子構成在 MHO人群中的變化，并分析其代謝正常原因，并探討其與MHO的相關性。

表4 HMW-adp的多元線性回歸分析

表5 H／A的多元線性回歸分析

研究［9］表明，肥胖患者血清 APN水平偏低，尤其腹型肥胖更為明顯。另有臨床試驗和基礎研究［6］表明，肥胖患者血清 APN水平降低的機制可能與脂肪細胞 APN mRNA表達下調及高胰島素血癥抑制 APN分泌有關。本研究 MHO組血清 APN、HMW-adp高于肥胖伴 MS組，低于正常對照組，女性高于男性，與研究［10-11］結果一致，表明 MHO人群血清總 APN、HMW-adp水平處于中間狀態，二者可能是機體重要的保護性因子。為了進一步了解此兩種因子是否與 MHO的代謝有關，予以討論其分子構成，在本研究中，MHO組 H／A顯著高于肥胖伴MS組，同時也高于正常對照組，提示由于 HMW-adp在總 APN中所占的比例，與血清總 APN相比，更有可能與代謝紊亂有關并且能夠預測MS的發生。這與報道［12］一致，提示 MHO之所以代謝正常可能與此兩種因子的保護作用有關，尤其是 HMW-adp。

研究［13］表 明，MHO多 占肥胖群體 的 20% ～30%，但不同種族之間存在一定差異。有研究［2］顯示MHO脂肪細胞因子與肥胖狀態下的慢性低度炎癥及肥胖相關并發癥的發生存在密切關系。本研究BMI、腰圍、2 hPBG是總 APN的重要影響因素，與研究［14］一致，提示總 APN與肥胖尤其是腹型肥胖呈負相關。腰圍、2 hPBG是 HMW-adp的負性預測因子，而 HDL-C是其唯一的陽性預測因子，可以推測出 HMW-adp在糖脂代謝的各個環節上可能使胰島素的作用增強，從而降低血糖血脂，降低發生心血管疾病的風險。而 H／A的主要影響因素是 BMI、腰圍、HDL-C，結果表明 MHO人群中 H／A最高，并且與其它兩組有顯著差異，可以猜測 MHO人群的代謝正常與 HMW-adp的保護作用密切相關。因此，APN分子構成水平與 MHO的關系有待進一步的探討。由于本研究樣本量相對較小，以及研究種群、隨訪時間的差異，可能對結果產生一定影響。而加強對不同種群及地區 MHO人群的大規模研究，進一步明確APN分子構成在 MHO人群的疾病轉歸中的作用十分必要。

綜上所述，MHO是胰島素敏感性高的低度炎性狀態，并與脂肪因子密切相關。在 MHO人群中血清 APN、HMW-adp的表達均介于正常人群與肥胖伴MS人群之間，H／A水平均高于另外兩個人群，其可能是肥胖者由正常向肥胖伴 MS轉變的中間狀態，可進一步推斷代謝正常可能與血清 APN、HMW-adp的保護作用有關，尤其是 HMW-adp，但其機制仍待進一步研究。相信隨著血清 APN、HMW-adp機制的進一步闡明及相關藥物的研發，將會為 MHO人群向代謝異常性疾病及正常的轉歸提供針對性的思路及更有力的理論依據，可以作為 MHO人群不再進展為存在代謝異常的預防新靶點。

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The variation of adiponectin molecules in metabolically healthy obese individuals

Sun Yan，Wang Youmin，Zhou Huanli
（Dept of Endocrinology，Institute of Endocrinology and Metabolism，The First Affiliated Hospital of AnhuiMedical University，Hefei 230022）

Objective To explore the variation and clinical value of serum adiponectin（APN）molecules in metabolically healthy obese（MHO）individuals，and analyze the reason of the normalmetabolism，then，to investigate the correlation between adipocytokines and MHO.Methods According to the inclusion criteria，161 adults subjects were chosen，from which 52 subjects who weremetabolically healthy but obese were selected as MHO group，52 subjects who had obesity with metabolic syndrome（MS）as obesity with MS group，57 subjects of healthy people who received physical health examination were selected as the control group.In order to analyze the variation and clinical value of serum APNmolecules in MHO individuals，the enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）was used tomeasure the concentrations of serum total APN and high-molecular-weight adiponectin（HMW-adp）respectively.Resu lts ① Both obesity with MS and MHO group serum total APN and HMW-adp concentrationswere significantly decreased compared with the control group（P＜0.01）；② A comparison of total APN and HMW-adp between MHO group and obesity with MS group showed a significant increase（P＜0.01）in MHO group.③ MHO group serum APN molecules was significantly higher than obesity with MS and the control group（P＜0.05）；④Multiple stepwise regression analysis showed that BMI，waist circumference，2 h PBG levelswere important risk factors for serum total APN；WC，2 h PBG levels were negative predicting factors for HMW-adp，while HDL-C was independent positive，however H／A was BMI，waist circumference，HDL-C.Conclusion The variation of serum APN molecules in MHO individuals is at the high level.It is possible that themetabolically healthy is correlated with the protective total APN and HMW-adp，especially HMW-adp.Serum APN and HMW-adp concentrations have great potential to become clinical indicators，which could be used to quantitatively predict and further determine the outcome and prognosis of MHO individuals.

metabolically healthy obese；metabolic syndrome；adiponectinmolecules；serum totaladiponectin；highmolecular-weight adiponectin

R 589.25；R 392.114

A

1000-1492（2016）02-0250-05

時間：2016-1-20 10：32：27

http：／／www.cnki.net／kcms／detail／34.1065.R.20160120.1032.046.htm l

2015-11-06接收

安徽省科技攻關項目（編號：1206c0805034）

安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科，安徽省內分泌代謝

病省級實驗室，合肥 230001

孫 燕，女，碩士研究生；

王佑民，男，教授，主任醫師，博士生導師，責任作者，E-mail：youminwang＠21cn.com