高齡孕婦無創性唐氏綜合征篩查模型及評分系統的建立

張　姣　張　斌

(復旦大學附屬婦產科醫院產科　上海　200011)

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高齡孕婦無創性唐氏綜合征篩查模型及評分系統的建立

張姣張斌△

(復旦大學附屬婦產科醫院產科上海200011)

【摘要】目的建立高齡孕婦 (advanced maternal age,AMA)無創性唐氏綜合征 (Down′s syndrome,DS)的篩查模型及評分系統。方法收集2009年1月至2014年1月期間在復旦大學附屬婦產科醫院建卡產檢并分娩且病歷資料及隨訪結果完整的AMA (分娩年齡≥35周歲)1 192例。記錄孕婦年齡、有無不良孕產史、有無孕早期藥物等不良因素暴露史、孕早期妊娠相關的血漿蛋白A (pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)和人絨毛膜促性腺激素β-亞單位 (β-human chorionic gonadotropin,β-HCG)檢測及超聲測定頸項透明層 (nuchal translucency,NT)厚度、孕中期唐氏三聯血清學篩查及孕中期遺傳學超聲檢查結果，并隨訪妊娠結局。通過Logistic單因素及多因素回歸分析得出對AMA唐氏陽性有影響的因素,據此建立AMA無創性DS產前篩查模型及評分系統。應用受試者工作特征曲線 (ROC曲線)及其曲線下面積 (AUC)顯示自建模型預測唐氏風險的準確性。結果1 192例AMA中唐氏患兒有6例。對1 192例AMA進行單因素及多因素Logistic回歸分析,篩選出7個對DS疾病預測有意義的指標:孕婦年齡、孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側腦室增寬、頸后皮膚皺褶 (nuchal fold,NF)增厚、股骨短小、肱骨短小、心臟畸形。自建模型:Logit (P)=-24.595+0.474×年齡+3.045×孕早期藥物等不良因素暴露史+2.864×胎兒側腦室增寬+1.081×NF增厚+2.823×股骨短小-0.602×肱骨短小+3.654×心臟畸形(P:患病風險)。自建模型對AMA唐氏風險預測的AUC達到了0.8以上,顯示出自建模型對AMA唐氏風險預測有較好的價值。結論自建模型對AMA唐氏風險有一定的預測價值。

【關鍵詞】高齡孕婦;唐氏綜合征;篩查模型;評分系統

隨著社會經濟發展的進步,高齡孕婦 (advanced maternal age,AMA)正逐步成為一個龐大的受人關注的群體。而AMA對妊娠結局的影響主要表現在以下幾個方面:生育能力降低、自然流產率增加、胎兒染色體異常、妊娠期高血壓疾病和胎死宮內的發生率增加[1]。近年來我們的工作經驗顯示,唐氏綜合征 (Down syndrome,DS)患兒的總體發生率在1/1 000左右,其中AMA占1/3～1/2。

目前對AMA行DS篩查的方法主要包括早孕期聯合篩查、中孕血清學篩查、超聲篩查和無創性產前檢測技術。雖然羊水穿刺染色體檢查是DS的診斷金標準,但因0.5%～1%的胎兒丟失率[2]而使其接納度和依從性不高。我們擬整合利用現有的篩查手段建立AMA無創性DS的產前篩查模型及評分系統,以提高AMA中DS篩查準確性并減少漏診率。

資 料 和 方 法

研究對象收集2009年1月至2014年1月期間在復旦大學附屬婦產科醫院建卡產檢并分娩的AMA的病例資料和妊娠結局。

研究方法納入標準: (1)在我院建卡并定期產檢; (2)至預產期孕婦年齡≥35周歲; (3)單胎; (4)病歷資料及隨訪結果較完整 (至少有1項篩查結果); (5)有羊水穿刺結果或分娩記錄。

排除標準: (1)孕婦本人為染色體疾病患者; (2)至預產期孕婦年齡<35周歲; (3)雙胎或多胎; (4)病歷資料及隨訪結果不完整 (無任何篩查結果); (5)無羊水穿刺結果且無分娩記錄。

詳細記錄AMA年齡、有無不良孕產史、有無孕早期藥物等不良因素暴露史、孕早期妊娠相關的血漿蛋白A (pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)和人絨毛膜促性腺激素β-亞單位 (β-human chorionic gonadotropin,β-HCG)檢測結果加超聲測定頸項透明層 (nuchal translucency,NT)厚度、孕中期唐氏三聯血清學篩查結果及孕中期遺傳學超聲檢查結果、是否進行羊水穿刺染色體檢查及結果等納入評分項目,按照我院的篩查標準登記詳細的回訪信息及妊娠結局。

統計學方法應用SPSS 16．0軟件包處理數據。以AMA的妊娠結局是否為DS患兒為因變量 (DS陰性為0,DS陽性為1),以收集的AMA觀察指標為自變量,先通過單因素Logistic回歸分析,明確上述觀察指標中單項指標與AMA唐氏風險之間的關系,然后進行多因素Logistic回歸分析，篩選出對唐氏風險預測有影響的因素,利用各個因素的偏回歸系數建立自建模型,繪制自建模型對唐氏風險預測的ROC曲線,并計算AUC。利用AUC來顯示自建模型對AMA唐氏風險的預測價值，P<0.05為差異有統計學意義。

結果

隨訪結果2009年1月至2014年1月期間在我院建卡產檢并分娩的1 200例AMA中DS患兒有13例;而病歷資料及隨訪結果完整的1 192例AMA中DS患兒有6例。

唐氏陰性組與唐氏陽性組的比較基于隨訪結果,根據AMA最終的妊娠結局是否為DS患兒,將1 192例AMA分為唐氏陰性組和唐氏陽性組。唐氏陰性組和唐氏陽性組的孕婦年齡分別為 (36.74±1.89)歲和 (39.12±2.12)歲,差異有統計學意義 (P=0.04)。比較兩組之間其余檢測指標(表1):孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側腦室增寬、頸后皮膚皺褶(nuchal fold,NF)增厚、股骨短小、肱骨短小及心臟畸形與唐氏陽性結果有明顯相關性(P<0.05),其他指標與唐氏陽性結果無明顯相關性 (P>0.05)。

單因素Logistic回歸分析結果在1 192例AMA中選擇可能對DS預測有意義的指標進行單因素Logistic回歸分析,變量包括孕婦年齡、孕次、產次、不良孕產史、孕早期藥物及不良因素暴露史、中唐篩查以及B超篩查指標在內的15項指標。其中孕婦年齡、孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側腦室增寬、NF增厚、股骨短小、肱骨短小、心臟畸形的分析結果顯示差異有統計學意義 (P<0.05),提示其可能是預測AMA唐氏風險的敏感指標 (表2)。

多因素Logistic回歸分析結果及建立模型將單因素Logistic回歸分析中對唐氏預測有意義的指標引入多因素Logistic回歸分析中,篩選出對AMA唐氏風險預測有影響的7項指標,分別是孕婦年齡、孕早期藥物及不良因素暴露史、胎兒側腦室增寬、NF增厚、股骨短小、肱骨短小、心臟畸形。多因素Logistic回歸分析結果 (表3)顯示:孕婦年齡、孕早期藥物及不良因素暴露史、胎兒側腦室增寬、NF增厚、股骨短小、心臟畸形等6項指標的偏回歸系數為正值,與AMA唐氏患兒發生呈正相關,肱骨短小的偏回歸系數為負值,與AMA唐氏患兒發生呈負相關。根據多因素Logistic回歸分析結果,求得回歸方程:Logit (P)=-24.595+0.474×年齡+3.045×孕早期藥物及不良因素暴露史+2.864×胎兒側腦室增寬+1.081×NF增厚+2.823×股骨短小-0.602×肱骨短小+3.654×心臟畸形 (P：患病風險) ,該方程即為自建模型,模型檢驗LR=40.43,P<0.001,提示模型有統計學意義。

表1　1 192例AMA唐氏陰性組與唐氏

aExposure history of drugs and other adverse factors during the first trimester.

表2　單因素Logistic回歸分析對預測AMA唐氏風險可能有影響的指標

表3　多因素Logistic回歸分析對預測AMA唐氏風險可能有影響的指標

自建模型的評分根據回歸方程,計算1 192例AMA各自的評分,即Logit (P)值: (1)當患病風險 (P)高于60%時,總分即Logit (P)值>0.405; (2)當患病風險 (P)高于70%時,總分即Logit (P)值>0.847; (3)當患病風險 (P)高于80%時,總分即Logit (P)值>1.386; (4)當患病風險 (P)高于90%時,總分即Logit (P)值>2.197。

自建模型對AMA唐氏風險預測結果利用所得的回歸方程及評分,繪制ROC曲線,并計算AUC,通過AUC來預測AMA唐氏風險。自建模型對AMA唐氏風險預測的ROC曲線見圖1,自建模型AUC為0.824 (SD=0.129,P=0.006)。

孕中期唐氏血篩查結果分析上述1 192例高齡孕婦孕中期B超篩查數據完整,而唐氏血清學篩查有缺項,這可能是孕中期唐篩結果無法納入上述篩查模型及評分系統的原因。所以我們將中唐篩查結果作為單獨數據庫進行分析。收集同期在我院產檢并分娩的1 200例AMA (同前),其中1 152例完成中唐篩查,共有10例唐氏患兒 (表4)。回歸分析結果顯示，中唐篩查結果與唐氏陽性結果呈正相關,相關系數為3.047，SD為1.056,Wald值為8.325 (P=0.004,95%CI為2.657～166.815)。

表4　1 152例AMA中唐篩查結果的χ2檢驗

討論

近30年來,AMA呈現明顯的上升趨勢,而對AMA人群如何進行DS篩查和診斷的認識也正經歷著變化。美國婦產科學會 (ACOG)和遺傳醫學學會 (ACMG)提出;凡是年齡>35歲孕婦均應進行侵入性的產前診斷[3]。《中華人民共和國母嬰保健法實施辦法》(2001年)及《產前診斷技術管理辦法》(2002年)也明確規定對于AMA應進行產前診斷。然而,隨著母體血清學篩查方法的進步與完善,2007年ACOG指出,決定是否提供侵入性診斷應該考慮孕婦的選擇而不應該僅僅基于年齡無論年齡大小,對所有孕婦均應進行產前篩查[4-5]。我國也有文獻支持先對AMA進行血清學產前篩查[1,6],特別是DS的產前篩查,據篩查結果再行有創性產前診斷。AMA的產前篩查必要性正逐步受到肯定。

近年來AMA中DS篩查的方法與手段有巨大進步,包括孕早期聯合篩查、孕中期血清學篩查、超聲篩查和無創性產前檢測技術。孕早期聯合篩查中NT有較高的診斷價值。而孕中期血清學篩查方案有二聯、三聯和四聯,且檢出率不斷提高。孕中期超聲大排畸檢查是遺傳學超聲對DS產前篩查的重要貢獻。孕早期聯合篩查加鼻骨、三尖瓣血流、靜脈導管和面部角度可使DS檢出率達95%[7-8]。還有研究利用孕早期和孕中期結合序貫篩查提高DS檢出率[9]。而新興的無創性產前檢測技術因其對DS的檢出率可達到99%,而成為診斷DS的一個重要補充,但由于其對雙胎、多胎以及一些特殊類型的21-三體 (如嵌合體、易位型、環形)不能檢測,且價格較高,因此尚不能廣泛應用。為進一步提高對AMA唐氏風險預測的價值,本研究收集了1 192例AMA的資料,通過單因素及多因素Logistic回歸分析和自建模型,并評價該模型對AMA唐氏風險的預測價值,研究結果支持對AMA進行DS篩查的建議。

Logistic回歸模型是一種概率模型,是以疾病、死亡等結果發生的概率為因變量及影響疾病發生的因素為自變量而建立的回歸模型。本研究對1 192例AMA進行單因素Logistic回歸分析,孕婦年齡、孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側腦室增寬、NF增厚、股骨短小、心臟畸形與AMA唐氏患兒發生呈正相關,其中肱骨短小與AMA唐氏患兒發生呈負相關。單因素Logistic回歸分析提示孕婦年齡、孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側腦室增寬、NF增厚、股骨短小、肱骨短小、心臟畸形是預測AMA唐氏風險的敏感指標。將單因素Logistic回歸分析中有統計學意義的指標選入多因素Logistic回歸分析,通過逐步回歸,與AMA唐氏風險密切相關的7個指標 (年齡、孕早期藥物等不良因素暴露史、胎兒側腦室增寬、NF增厚、股骨短小、肱骨短小和心臟畸形)中心臟畸形的OR值最大。根據多因素Logistic回歸分析結果,得到自建模型,即Logit (P)=-24.595+0.474×年齡+3.045×孕早期藥物等不良因素暴露史+2.864×胎兒側腦室增寬+1.081×NF增厚+2.823×股骨短小-0.602×肱骨短小+3.654×心臟畸形。

本研究的1 192例AMA資料中,所有孕婦均進行B超畸形篩查,而中唐篩查有缺項,這可能是造成中唐篩查與自建模型無明顯相關性且無法納入評分系統的原因,所以我們就中唐篩查結果作為單獨數據庫進行回歸分析。結果顯示：中唐篩查與唐氏陽性結果呈正相關,相關系數為3.047。這一結果支持了在AMA中開展血清學篩查的提案,與Haddow等[10]的提議一致。

本研究根據1 192例AMA的統計數據,通過Logistic多因素回歸分析建立模型,采用ROC曲線下面積來評價自建模型對AMA唐氏風險的預測價值,結果顯示自建模型對AMA唐氏風險預測有一定的預測價值,AUC達到了0.824。但自建模型是根據單項研究的AMA資料所建立的,需要進行多中心及更大樣本的研究來進一步證實和完善。

參考文獻

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The establishment of a non-invasive screening model and scoring system for Down′s syndrome of advanced maternal age

ZHANG Jiao,ZHANG Bin△

(DepartmentofObstetrics,ObstetricsandGynecologyHospital,FudanUniversity，Shanghai200011,China)

【Abstract】ObjectiveTo establish a prenatal screening model and scoring system for Down′s syndrome (DS) of advanced maternal age (AMA).MethodsA retrospective analysis was made in 1 192 cases of AMA who made prenatal examination and delivered in Obstetrics and Gynecology Hospital,Fudan University from Jan.,2009 to Jan.,2014.Maternal age,adverse pregnancy history,exposure history of drugs and othe adverse factors during the early pregnancy,DS screening result in the first trimester including pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) and β-human chorionic gonadotropin (β-HCG) testing and ultrasonic testing of nuchal translucency (NT),second-trimester DS triple serological screening results and second-trimester genetic sonography results were recorded,and pregnancy outcomes were also registered.The possible influential factors assciated to DS positive result of AMA were selected by univariate and multivariate Logistic regression analysis,and then non-invasive prenatal screening model and scoring system for DS was established.Receiver operating characteristics curve (ROC curve) and the area under ROC curve (AUC) were used to test the accuracy of the self-built model for the predicting the risk of DS.ResultsSix cases of DS were diagnosed in 1 192 cases of AMA.By univariate and multivariate Logistic regression analysis in 1 192 cases of AMA,7 meaningful indicators were filtered out for prediction of DS:maternal age,exposure history of drugs and other adverse factors during the first trimester,fetal ventriculomegaly,thickened nuchal fold (NF),shortened femur,shortened humerus and heart malformations.The self-built model was:Logit (P)=-24.595+0.474×age+3.045×exposure history of drugs and other adverse factors during the first trimester+2.864×fetal ventriculomegaly+1.081×thickened NF+2.823×shortened femur-0.602×shortened humerus+3.654×heart malformations (P:Probability of having disease).The AUC of self-built model for predicting the risk of DS in AMA was over 0.8,indicating that self-built model have good predictive value for predicting the risk of DS in AMA.ConclusionsThe self-built model has some predictive value for the risk of DS in AMA.

【Key words】advanced maternal age;Down′s syndrome;screening model;scoring system

(收稿日期:2015-06-08;編輯:段佳)

【中圖分類號】R715.5

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.017

△Corresponding authorE-mail:shentuzhangbin@163.com