血清IL-32與急性心梗患者預(yù)后的相關(guān)性分析

陳家林

(深圳市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳　518034)

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血清IL-32與急性心梗患者預(yù)后的相關(guān)性分析

陳家林

(深圳市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳518034)

摘要：目的 探討急性心肌梗死(AMI)患者血清白細(xì)胞介素-32 (IL-32)與預(yù)后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。方法研究對(duì)象為190例深圳市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的ST段抬高或非ST段抬高AMI患者。分析血清IL-32與心梗患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。結(jié)果 IL-32對(duì)已知的心血管危險(xiǎn)因素具有顯著的影響，如C-反應(yīng)蛋白(CRP)以及他汀類藥物(HR=1.40 (1.03～1.91)；P = 0.03)。IL-32血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)的表達(dá)。AMI患者低(低于中位數(shù))IL-32水平和高(高于中位數(shù)) VCAM-1水平增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(HR = 2.22(1.32～3.75)；P = 0.002)。結(jié)論血清低水平IL-32和AMI患者心血管事發(fā)生相關(guān)。

關(guān)鍵詞：急性心肌梗死；白細(xì)胞介素-32；炎癥

隨著我國人口老齡化程度的加深，急性心肌梗死(AMI)發(fā)病率逐漸升高，由于溶栓及介入治療的應(yīng)用，AMI患者住院病死率明顯降低。但AMI一旦發(fā)生并發(fā)癥，如再梗、嚴(yán)重心律失常等，病死率仍然很高，且預(yù)后較差[1-2]。目前研究表明AMI基礎(chǔ)病變主要是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，而粥樣斑塊中炎性細(xì)胞的浸潤和細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用，但具體機(jī)制仍為闡明[3-4]。以往研究證實(shí)多種細(xì)胞因子在心肌梗死發(fā)病、損傷程度中占主導(dǎo)地位，比如IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子，以及C反應(yīng)蛋白(CRP)等可預(yù)測(cè)AMI病變嚴(yán)重程度[5]。白細(xì)胞介素-32(IL-32)是新近發(fā)現(xiàn)的一種促炎細(xì)胞因子，IL-32具有促炎癥因子分泌作用，可通過激活NF-κB、P38MAPK等多個(gè)信號(hào)通路途徑產(chǎn)生IL-6、IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子[6]。IL-32在AMI病理生理中的作用目前還不清楚，更重要的是，它對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響也未見相關(guān)報(bào)道。因而，本研究目的是探討AMI患者血清IL-32與心血管事件發(fā)生的關(guān)系。此外，由于IL-32已被證實(shí)可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)表達(dá)[7]，其與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。所以本研究也觀察VCAM-1與AMI患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1材料和方法

1.1臨床資料研究對(duì)象為2011年1月—2013年7月在我院心內(nèi)科住院的190例AMI患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者≥18歲；(2)肌酸激酶及肌鈣蛋白升高；(3)出現(xiàn)Q波和ST-T動(dòng)態(tài)演變；(4)從出現(xiàn)不適癥狀到入院<48 h。該研究得到了本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和同意，所有參加研究的患者均簽署了知情同意書。隨訪期2年。

1.2方法

1.2.1血液標(biāo)本收集及檢測(cè) 患者血液標(biāo)本在患者出現(xiàn)心梗癥狀48 h內(nèi)收集，然后-80℃保存。通過流式細(xì)胞儀(德國本德爾公司)分析血清中IL-32濃度。

1.2.2ELISA分析 100 μg·L-1TNF-α單獨(dú)刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞或聯(lián)合10或100 μg·L-1IL-32刺激48 h。按照ELISA檢測(cè)試劑盒(金瑞斯生物科技有限公司)要求的步驟檢測(cè)細(xì)胞上清液中VCAM-1和IL-6。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量以頻率或百分?jǐn)?shù)表示。連續(xù)變量采用Wilcoxon sign-rank 檢驗(yàn)比較，分類變量采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來評(píng)估隨訪期變量的風(fēng)險(xiǎn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1AMI患者基線及臨床特征研究對(duì)象為190例AMI患者中，有20例(10.5%)患者在2年隨訪期間死亡或心梗復(fù)發(fā)。IL-32中位數(shù)為6.26 ng·L-1(0～22.8)。根據(jù)IL-32中位數(shù)劃分的AMI患者基線特征除吸煙、VCAM-1兩項(xiàng)，其它基線特征及患者入院后臨床表現(xiàn)、患者在醫(yī)院內(nèi)治療情況均無顯著差異(表1～3)。

表1　AMI患者基線特征/n(%)

表2　AMI患者入院后臨床表現(xiàn)

表3　AMI患者醫(yī)院治療/n(%)

2.2IL-32與AMI患者復(fù)發(fā)或死亡的關(guān)系 AMI患者出院后的治療情況如表4所示。IL-32<6.26 ng·L-1的AMI患者(21%)心血管事件發(fā)生率高于IL-32≥6.26 ng·L-1患者(15%)，相對(duì)應(yīng)的HR是1.44(95% CI =1.07～1.95) (P= 0.02) 。C-反應(yīng)蛋白、他汀類藥物和低水平IL-32與血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HR: 1.40 ; 95% CI =1.03～1.91) (P= 0.03)(圖1)。

2.3IL-32和VCAM-1與AMI患者心血管事件發(fā)率的關(guān)系隨訪期間，低IL-32、高VCAM-1水平AMI患者(42.86%)心血管事件發(fā)率高于高IL-32、低VCAM-1水平患者(12.35%)。多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析：HR=2.22,95% CI=1.32～3.75,P=0.002(表5)。

圖1　 AMI患者基線血清IL-32濃度與心血管事件

項(xiàng)目IL-32/ng·L-1低水平(<6.26)(n=98)高水平(≥6.26)(n=92)P阿斯匹林109(99)106(98)0.19β-受體阻滯劑89(81)86(80)0.76鈣通道阻滯劑21(19)22(20)0.25ACE抑制劑40(36)41(38)0.32利尿劑18(21)18(23)0.98

表5　IL-32聯(lián)合VCAM-1評(píng)價(jià)AMI患者心血管事件發(fā)率

3討論

本研究的表明IL-32水平升高與AMI患者預(yù)后較好相關(guān)，提示IL-32對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病具有保護(hù)性調(diào)節(jié)作用。此外，心血管事件發(fā)生率高的AMI患者IL-32低表達(dá)、VCAM-1高表達(dá)，提示IL-32具有調(diào)節(jié)血管炎癥作用。

IL-32是一種促炎細(xì)胞因子，研究表明IL-32可以促進(jìn)IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性介質(zhì)的表達(dá)[8-9]。IL-32與一些炎癥性疾病密切相關(guān)。安新等[10]報(bào)道類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織高表達(dá)IL-32，IL-32的表達(dá)與炎癥程度及炎癥介質(zhì)IL-18、IL-1β、TNF-α的表達(dá)正相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-32可以誘導(dǎo)Toll樣受體-4缺血的鼠巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β和MIP-2；此外，把人重組IL-32注入幼鼠的膝關(guān)節(jié)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹、大量炎性細(xì)胞浸潤，軟骨損傷等[11-12]。炎癥性腸病主要累及回結(jié)腸、直腸的慢性腸道炎癥疾病，IL-32高表達(dá)于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等炎癥組織上皮細(xì)胞中，尤其是處于活動(dòng)期的克羅恩病，其表達(dá)水平明顯升高[11]。然而，IL-32在冠心病患者中的表達(dá)未見相關(guān)報(bào)道。本研究首次證實(shí)AMI患者血清中IL-32水平變生變化，而且我們的研究表明AMI患者IL-32水平升高與預(yù)后良好相關(guān)，即隨訪期間減少心血管事件發(fā)生率減少。此外，兩組AMI患者在出院后β-受體阻滯劑使用率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可以排除β-受體阻滯劑對(duì)心血管事件發(fā)生的影響。

IL-32 調(diào)節(jié)VCAM-1的表達(dá)，促使我們觀察IL-32和VCAM-1與心血管事件的相互關(guān)系。以前的研究發(fā)現(xiàn)血清VCAM-1與心血管事件獨(dú)立相關(guān)，特別是在穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病和糖尿病患者中[13-14]。在急性缺血情況下，VCAM-1水平持續(xù)上升；然而，升高的VCAM-1在急性冠脈綜合征患者預(yù)測(cè)價(jià)值仍不清楚。我們的研究結(jié)果提示VCAM-1水平與AMI患者預(yù)后相關(guān)。結(jié)果清楚地表明，AMI患者入院時(shí)VCAM-1水平升高，隨訪期間死亡和心梗復(fù)發(fā)率增加2.6倍。IL-32水平也與AMI患者預(yù)后相關(guān)，高VCAM-1、低IL-32水平AMI患者的預(yù)后最差，提示IL-32在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)血管炎癥中發(fā)揮重要作用。另本研究由于樣本量的限制，下一步仍需多中心大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

總之，我們的研究發(fā)現(xiàn)低水平IL-32 與AMI患者隨訪期死亡和心梗復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。然而，這些結(jié)果還要在大樣本中和不同的患者人群中進(jìn)一步確認(rèn)。

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Serum levels of interleukin-32 and cardiovascular outcomes in patients with acute myocardial infarction

CHEN Jia-lin

(DepartmentofCardiology,TheSecondPeople’sHospitalofShenzhen,Shenzhen518034,China)

Abstract：Objective To investigate the relationship between serum levels of interleukin-32 (IL-32) and the risk of cardiovascular events in patients with acute myocardial infarction(AMI).Methods We used data from 190 patients enrolled in the prospective,acute ST elevation,or non-ST elevation MI of our department in Shenzhen Second People’s Hospital. Serum levels of IL-32 were associated with the risk of all-cause death and recurrent myocardial infarction(MI) at 2 years,with levels of IL-32 below the median indicative of aworse outcome.Results The impact of IL-32 remained significant after adjustment for known cardiovascular risk factors,C-reactive protein,and treatments including statins: hazard ratio (HR)=1.40 (1.03～1.91);P= 0.03. IL-32 reduced endothelial vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) expression. Patients with low (below the median) IL-32 levels and high (above the median) VCAM-1 levels were at particularly increased risk of death and MI: HR = 2.22 (1.32～3.75) compared with the high IL-17/low sVCAM-1 group (P=0.002).Conclusion Low serum levels of IL-32 are associated with a higher risk of major cardiovascular events in patients with AMI.

Key words：acute myocardial infarction;IL-32;inflammation

(收稿日期：2015-12-05，修回日期：2016-01-12)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.027