4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯的合成與表征

O 胡勝 王玉瑩 朱帥 李保良 孫鵬 張慧東

（遼東學院化學工程學院 遼寧 118003）

4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯的合成與表征

O 胡勝 王玉瑩 朱帥 李保良 孫鵬 張慧東

（遼東學院化學工程學院 遼寧 118003）

本文以對溴苯胺、乙氧甲叉氰乙酸乙酯為原料通過Combes合成法4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯，并對合成的產物通過熔點、紅外光譜和核磁氫譜進行結構表征。通過實驗討論了三氯氧磷的用量和反應溫度對反應收率的影響，確定最佳反應條件：n（中間體）：n（三氯氧磷）=1:21.37，反應溫度為110℃。

4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯；合成；表征

一、引言

人類進入21世紀，隨著經濟的飛速發展，人們的生活水平的提高，隨之而來的也是人們加大了對健康生活的追求力度, 醫療保健需求迅速上升。喹啉衍生物是重要的精細有機合成中間體，喹啉衍生物均被廣泛的應用于農藥、醫藥、化工中間體等很多行業，尤其在醫藥中間體應用方面逐漸成為研究的熱點，具有很好的發展前景。

喹啉為萘狀含氮雜環化合物，即在萘的1-位以N代替了CH，可以叫做氮雜萘。它也可看成是由純碳氫的苯環和含氮吡啶環并合而成，故也稱作苯并吡啶。其結構和編號如圖1所示。由于其特殊的結構，喹啉有著近似于萘和吡啶的化學性質。

喹啉存在于煤焦油和骨焦油中，人們已對其有很長時間的了解。1983年Runge最早從煤油中分離得到粗喹啉，喹啉及其衍生物廣泛存在于自然界中，這些喹啉衍生物大部分具有生物活性，英文中“quinoline”一詞也是來源于最早發現的具有抗瘧藥性的喹啉衍生物奎寧（quinine）(如圖2)。奎寧類藥物最初是從金雞納樹皮中得到的，由于其有效的抗瘧性而被廣泛地研究。由于喹啉的化學性質多樣，可以和其他不同的原料反應，生成多種多樣的喹啉衍生物，它們在醫藥、分子生物學、染料工業等各領域都有著重要的作用。

圖1 喹啉的結構和編號

圖2 奎寧

4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯也是重要的精細化工產品，在農藥、醫藥、染料、顏料等化工行業生產中都有著廣泛的應用，每年都有很大的需求量。4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯是合成醫藥、農藥的重要基礎原料。作為醫藥中間體被用于制備多種用途的藥物，在醫藥學方面占據著非常重要的位置，在農藥應用方面同樣也是如此。因此，4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯的研究對于新型藥物的開發以及合成具有很大的意義。本文以對溴苯胺、乙氧甲叉氰乙酸乙酯為原料通過Combes合成法4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯。

二、實驗部分

1.主要實驗儀器和藥品

ZF-20D暗箱式紫外分析儀；Spectrum 100型紅外光譜儀；Avance Π-400核磁共振波譜儀。

對溴苯胺、乙氧亞甲基氰乙酸乙酯、三氯氧磷、二苯醚、無水乙醇、甲苯、乙酸乙酯均為分析純（AR）。

2.實驗方法

(1)反應路線

(2) 中間產物的合成

將5.07g(0.03mol)乙氧甲叉氰乙酸乙酯、3.42g對溴苯胺(0.02mol)加入到20mL甲苯溶液中，加熱回流至薄層色譜顯示原料對溴苯胺消失，約需要6h，冷卻，有白色針狀晶體析出，過濾，得白色針狀晶體5.63g，產率95.4%。

實驗中對乙酸乙酯、乙醇、石油醚、乙醇+乙酸乙酯、乙酸乙酯+石油醚為展開劑分別點板，通過觀察斑點的形狀和距離，選出最佳展開劑為乙醇+乙酸乙酯。用乙醇做溶劑將中間產物溶解，在硅膠薄板上點樣，用紫外分析儀觀察展開后為一圓點，純度較高，無原料及其它的雜質存在。放入真空干燥箱內進行烘干（溫度設為65℃）。

(3) 4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯的合成

將2.95g（0.01mol）化合物(2)加入到100mL苯醚中，加熱回流1.5h，有褐色固體產生，過濾，得固體1.56g，產率53%。

將得到的固體1g加入到20mL POCl3中，加熱回流反應至固體消失，冷卻，蒸去多余的溶劑，殘余物加冰，有固體析出，過濾，固體用乙醇重結晶，得到固體0.8g，產率75.3%。并測得熔點：313.7-315.2℃，核磁氫譜：1H NMR(TMS,CDCl3):δ9.199(1H,s,pyridine-ring H), δ8.578(1H,s,ArH),δ8.008-8.037(1H,d,ArH), δ7.902-7.932(1H,d,ArH),δ7.265(1H,s,ArH),δ4.475-4.547(2H,q,CH2),δ1.446-1.495(3H,t,CH3).IR(cm-1)：1733(C=O),1578,1475(C=C),831(=C-H)。

實驗中對乙醇、乙酸乙酯、乙酸乙酯+石油醚、乙酸乙酯+正己烷為展開劑進行點板，通過觀察斑點的形狀和位置，選出最佳展開劑為乙酸乙酯和石油醚。用乙醇做溶劑將產物溶解，在硅膠板上點樣，用紫外分析儀觀察展開后為一圓點，純度較高，無反應原料及其他雜質存在。放入真空干燥箱內進行烘干（溫度設為60℃）。

三、結果與討論

1.中間產物收率的影響因素

(1)配料比對中間產物產率的影響

當反應溫度為110℃、反應時間為6h的條件下，測定配料比變化對反應產率的影響所得數據見下表3.1.1。

表3.1.1 配料比變化對產率的影響

實驗數據表明：在一定的條件下，驗證了配料比變化對產率的影響，結果由表3.1.1可知，當配料按摩爾比為乙氧甲叉氰乙酸乙酯：對溴苯胺＝1.5:1時,產率達到最大為95.4%，故本實驗完全反應的最佳配比應為1.5:1。

(2)溫度對產率的影響

在配料比乙氧甲叉氰乙酸乙酯：對溴苯胺＝1.5:1(摩爾比)的條件下、反應時間為6h，測定溫度變化對產率的影響；所得數據見下表3.1.2。

表3.1.2 溫度變化對中間產物產率影響

實驗數據表明：溫度對反應產率的影響很大，由表3.1.2可知溫度在95℃時產率達到最大，小于這個溫度在假定的時間內反應不完全，當高于這個溫度會有副產物生成，由此可以知道低于或高于95℃都會影響產物的產率，所以本實驗所選擇得最佳溫度應為95℃。

2.目標產物4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯產率的影響因素

(1)配料比對目標產物4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯產率的影響

當反應溫度為110℃、反應時間為3h的條件下，測定配料比變化對反應產率的影響所得數據見下表3.2.1。

表3.2.1 配料比變化對目標產物產率的影響

實驗數據表明：在一定的條件下，驗證了配料比變化對產率的影響，結果見由表3.2.1可知，當配料按摩爾比中間產物：三氯氧磷＝1:21.37時,產率達到最大為75.3%，故本實驗完全反應的最佳配比應為1:21.37。

（2）時間對目標產物產率的影響

當反應溫度為110℃、投料比為1：21.37的條件下，測定時間對反應產率的影響所得數據見下表3.2.2。

表3.2.2 反應時間變化對目標產物產率的影響

實驗數據表明：反應時間對反應產率的影響很大，由表3.2.2可知反應時間在3h時產率達到最大，小于這個時間反應可能不完全，當高于時間可能會因時間過長而導致副產物生成，由此可以知道反應時間低于或高于3h都會影響產物的產率，所以本實驗所選擇得最佳反應時間為3h。

結論

本文以乙氧甲叉氰乙酸乙酯和對溴苯胺為起始原料，在甲苯中反應得到中間體，反應配料比為1.5:1，反應溫度為95℃，收率達到90%以上，通過薄板層析對合成產物進行點板，樣品和原料分離，可以確定原料已反應完全。將中間體再和苯醚反應得到固體，往得到的固體中加入三氯氧磷進行反應，配料比為1：21.37，反應溫度為110℃，合成了目標產物4-氯-6-溴-3-喹啉甲酸乙酯，收率達到70%以上，通過重結晶對合成的產物進行提純，產物純度較高，經過紅外光譜和核磁氫譜表征結構正確，為產物的工業化生產提供了一條可行的途徑。

The Synthesis and Characteristic of 4 - Chlorine - 6 - Bromine - 3 - Quinoline Ethyl Formate

Hu Sheng, Wang Yuying, Zhu Shuai, Li Baoliang, Sun Peng, Zhang Huidong
(Chemical Engineering collage of Liaodong University,Liaoning,118003)

In this paper, bromoaniline and ethoxy methylene ethyl cyanide were used as raw materials by Combes synthesis of 4-chloro-6-bromo-3-quinoline carboxylic acid ethyl ester. The synthesized product was characterized by melting point, IR and 1H NMR spectroscopy. A study was carried out on the effect of the amount of phosphorus oxychloride and temperature on the yield of the target product. Then the optimum reaction conditions were indentified as follows: the mole ration of amount of the medium product to the phosphorus oxychloride was 1:11 and the reaction temperature was 110 ℃.

4-chloro-6-bromo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester；synthesis；characterization

T

A

胡勝（1993～），男，遼東學院化學工程學院，研究方向：化工反應過程。