克霉唑陰道片的制備工藝研究

鄭培春林桂如

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克霉唑陰道片的制備工藝研究

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【摘要】目的 對克霉唑陰道片制備工藝進行研究。方法 通過輔料的確定、處方的篩選，并對生產工藝進行指標檢驗，確定克霉唑陰道片制備工藝的最佳輔料及制備條件。結果與結論 制備克霉唑陰道片的工藝條件穩定可靠，符合中國藥典相關要求。

【關鍵詞】克霉唑；陰道片；制備工藝

1廣東省執業藥師注冊中心，廣東廣州 510080

2廣州白云山拜迪生物醫藥有限公司，廣東廣州 510000

克霉唑在抗真菌類藥物中較為常見，為廣譜類抗菌藥物，尤其針對白色念珠菌有較好的殺菌、抗菌效果。該藥物的主要作用機制是對真菌細胞膜合成有效抑制，改變藥物在體內的代謝[1-2]。參照由拜耳（Bayer）藥廠研制開發的克霉唑陰道片（凱妮汀,Canesten?）配方，筆者對其制備工藝進行研究。參照進口克霉唑陰道片確定本品規格為：克霉唑500 mg/片，片重為1.5 g/片。輔料種類選用也與凱妮汀相同：微晶纖維素、羥丙甲纖維素、交聯聚維酮、乳糖、淀粉、乳酸、微粉硅膠、硬脂酸鎂[3-4]。

1 制劑的處方及工藝研究

1.1 輔料的選擇

1.1.1 稀釋劑的選擇 本品片重（1.5 g/片）較大，主藥（500 mg/片）在處方中占的比例也較大，因此選用乳糖、微晶纖維素為稀釋劑，微晶纖維素不僅有稀釋作用，還兼崩解、粘合作用。

1.1.2 崩解劑的選擇 本品片重較大，崩解劑著重選擇即能使片劑成型，又能使片劑迅速溶脹崩解，提高藥物溶出率的輔料。常用的崩解劑除微晶纖維素外還有干燥淀粉、交聯聚維酮等。淀粉是常用的崩解劑，對不溶性或疏水性藥物的片劑有較好的崩解作用，而對水溶性藥物的片劑則較差，而本品主藥克霉唑在水中難溶，故在本品研究中選用。交聯聚維酮有很強的吸水性，這一特性加速了網狀結構的膨脹和崩解，然而其吸水后并不形成膠狀溶液，也不影響藥物成分的繼續崩解和釋放。參照拜耳（Bayer）藥廠研制開發的凱妮汀，直接選用淀粉、交聯聚維酮為崩解劑。

1.1.3 粘合劑的選擇 羥丙甲纖維素溶于水，有很好的吸濕性和吸水量，具有粘合、乳化、增粘、助懸、膠凝和成膜等多重作用，水溶液耐熱，固選用羥丙甲纖維素為粘合劑。

1.1.4 pH調節劑的選擇 女性陰道環境的pH為4.0～5.0，為了更好地發揮克霉唑的殺菌效力，減小克霉唑的刺激性，調節克霉唑陰道片的酸性（pH為3.0～4.0）基本與女性陰道環境pH一致，乳酸既能用作藥物的防腐劑、消毒劑、助溶劑和前體藥物制劑載體，又是一種良好的pH調節劑，參照拜耳（Bayer）藥廠研制開發的凱妮汀，選用乳酸作為pH調節劑。

1.1.5 潤滑劑的選擇 潤滑劑選取常規使用的微粉硅膠與硬脂酸鎂。

1.2 處方設計 根據主藥的理化性質，以及上述輔料的選擇情況，設計6個處方（表1）。采用濕法制粒工藝，各處方片重為1.5 g，規格為克霉唑每片500 mg，通過試驗篩選最佳處方組成。

表1 設計的6個處方表

制法：將原料藥粉碎過200目篩，輔料過100目篩，按處方量稱取原料藥及微晶纖維素、交聯聚維酮、淀粉、乳糖，混合均勻；稱取羥丙甲纖維素配制成10%的溶液（加入乳酸調節pH 3.0～4.0），加入上述混合物料中制軟材，以16目篩制粒，80 ℃干燥3～4 h。用16目篩整粒，加入處方量的微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合混勻，半成品測含量，合格后壓片，硬度控制在4～6 kg/cm2，片重約為1.5 g。

1.3 考察指標及其檢驗方法 ①顆粒的休止角：根據固定圓錐底法將從處方中提取的顆粒進行測定，指標和單位包括有錐底直徑（2R）=5.42 cm，高度（h），休止角α=arctg（h/R）。②顆粒的堆密度：將制好的提取顆粒物放在干燥潔凈的量筒內，量筒容積為100 ml，加滿后稱重，計算顆粒的堆密度。③崩解時限：參照2010版中華人民共和國藥典的崩解時限檢查檢查法，介質為水，溫度控制在37 ℃。④融變時限：按中華人民共和國藥典2010版（二部附錄XB）融變時限檢查法，取本品3片，置于盛有（37±1）℃水的容器中，30 min應全部融化或崩解成碎粒并通過開孔金屬圓或僅殘留少量無固體硬心的軟性團塊。⑤重量差異：按中華人民共和國藥典2010版（二部附錄IA）片劑下的重量差異檢查法檢查。⑥硬度：用片劑硬度計測定。

1.4 處方考察結果 6個處方根據指標和檢驗標準的考察結果分析見表2，流程見圖1。

根據以上6個處方考察結果可知，處方3較為理想，溶出較快，崩解時限短，融變時限符合要求，顆粒流動性好，可壓性也好。處方4和6考查項目也較好，但所用的交聯聚維酮比處方3多，交聯聚維酮價格較貴，故最后確定處方3為最終處方。處方中主要輔料選擇及用量為微晶纖維素200 g、羥丙甲纖維素75g、交聯聚維酮100 g，壓片時硬度控制在4～6 kg/cm2。

圖1 克霉唑陰道片制備流程

2 制備工藝

2.1 處方確定 處方（1000片量）：克霉唑500 g，微晶纖維素200 g，羥丙甲纖維素75 g，交聯聚維酮100 g，乳糖480 g，淀粉100 g，乳酸，40 ml，微粉硅膠30 g，硬脂酸鎂15 g。

制法：分別將原料和輔料過200目篩和100目篩，然后根據處方的劑量稱取原料藥、交聯聚維酮、微晶纖維素以及淀粉和乳糖，充分混勻；稱取羥丙甲纖維素配制成10%的溶液（加入乳酸調節pH 3.0～4.0），加入上述混合物料中制軟材，以16目篩制粒，80℃干燥3～4 h。將曬干后的物質過16目篩，然后根據處方劑量加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，充分混勻，測定含量，定量后壓成片，硬度需在4～6 kg/cm2范圍內，重量約為1.5 g。

表2 6個處方考察結果

2.2 樣品試制 以每批1000片的理論產量投料，按確定處方3和上述工藝連續試制三批樣品，結果見表3。

表3 三批克霉唑陰道片試制結果

3 討論

克霉唑陰道片在藥物不良反應和制備的工藝上具有一定優勢，不良反應少并且制備流程簡便，其生物利用度高。制劑各輔料也多為常用片劑輔料，如微晶纖維素、乳糖、淀粉、微粉硅膠、硬酯酸鎂等，常用輔料可減少不可控因素[5-6]。在生產過程中，一般要求將陰道片劑局部環境的pH值進行調節的作用，故本處方中選用了乳酸為酸度調節劑；崩解劑與各輔料的應用考慮其局部環境，超級崩解劑交聯聚維酮的使用導致片劑吸濕性較強，質量要求相對較高，儲存條件也較一般片劑要求更高，對包裝材料的阻濕效果要求更高。

參考文獻

[1] 中華人民共和國國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(2010版二部)[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010:319-322.

[2] 繆筱章,徐興亞.復方克霉唑凝膠的制備及質量控制[J].海峽藥學,2011,23(1):17-19.

[3] 余進,黃毅嵐,張丹,等.HPLC測定克霉唑陰道片的主藥及有關物質[J].華西藥學雜志,2007,22(4):443-445.

[4] 何丹,楊林.RP-HPLC法測定克霉唑乳膏的含量和有關物質[J].中國抗生素雜志,2011,36(4):285-287.

[5] 王枉琦,李瑞明,李世良,等.阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片的制備工藝研究試[J].中國藥物經濟學,2013,8(4):51-54.

[6] 蘇春梅,楊紅,姚金鳳.益母草顆粒劑制備工藝研究[J].西部中醫藥,2015,28(4):27-29.

Study on Preparation of Clotrimazole Virgin Tablets

Zheng Peichun Lin Guiru

【Abstract】Objective To study the preparation of clotrimazole vaginal tablets.Methods By materials,disposition of indicators screening test,production technology,materials and production conditions,the best preparation of clotrimazole vaginal tablets was determined.Results and Conclusion In this study,the conditions of the production process and screening of Clotrimazole Virgin Tablets were investigated.the results of the experiment were feasible, reliable process,the preparation of the virgin tablets comply with the relevant requirements.

【Key words】Clotrimazole;Virgin tablets;Preparation precess

【中圖分類號】R943;TQ460.6

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.03.002