苯磺酸氨氯地平片有關物質檢驗中遇到的問題

李文韜 周 燕 李 盈

苯磺酸氨氯地平片有關物質檢驗中遇到的問題

李文韜1周 燕2李 盈2

目的 考察苯磺酸氨氯地平片2015版藥典方法中的有關物質情況。方法 采用高效液相色譜法。結果 計算時，氨氯地平雜質Ⅰ峰雖然小于主峰面積的0．03倍，但也應該參與計算。結論 建議對苯磺酸氨氯地平片有關物質檢驗方法描述進一步完善。

苯磺酸氨氯地平片；有關物質；氨氯地平雜質Ⅰ峰

苯磺酸氨氯地平（Amlodipine besylate）是由美國輝瑞制藥有限公司在20世紀80年代中期研制成功的一種新型二氫吡啶類鈣離子拮抗劑［1］。目前，國內有多家企業生成苯磺酸氨氯地平片［2］，該藥質量標準多樣［3-10］，《中國藥典》自2015版起對該藥做了收錄。

氨氯地平雜質Ⅰ為脫氫氨氯地平，是氨氯地平在光照、氧化條件下的主要降解產物，趙霞和王麗等人分別對氨氯地平雜質Ⅰ做了結構的確認［11-12］。Rangno［13］等指出制劑中的輔料對氨氯地平降解產生雜質Ⅰ影響頗大，因此對苯磺酸氨氯地平片中雜質Ⅰ的相關測定對苯磺酸氨氯地平制劑的質量評價意義重大。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

LC-2010CHT型高效液相色譜儀（日本島津公司）；PB-10型酸度計（Sartorius）；KQ-500型超聲波清洗器（昆山超聲儀器有限公司）；PB225D型分析天平（Sartorius）。

1.2 試藥

苯磺酸氨氯地平對照品（中國食品藥品檢定研究院100374-201204）。乙腈（默克股份兩合公司）、甲醇（默克股份兩合公司）、三乙胺（天津市富宇精細化工有限公司）、磷酸（天津永晟精細化工有限公司）、過氧化氫（天津市天力化學試劑有限公司），其中，甲醇、乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純，水為超純水。

待檢樣品（抽取遼寧地區上市銷售的6批樣品，規格：5 mg）。

2 方法

采用《中國藥典》2015年版苯磺酸氨氯地平項下方法［14］。

2.1 色譜條件

色譜柱：C18柱（4.6 mm×250 mm，5μm）；流動相：甲醇-乙腈-0.7%三乙胺溶液（35：15：50），0.7%三乙胺溶液配制：取三乙胺7.0 ml，加水至1000 ml，用磷酸調節pH值至3.00；檢測波長：237 nm；流速：1.0 ml/min；柱溫：25℃；進樣量：20μl。

表1 有關物質測定結果

2.2 供試品溶液的制備

取本品10片，研細，置50 ml量瓶中，加流動相40 ml，超聲30 min使溶解，取出，放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。

2.3 對照溶液制備

精密量取供試品溶液1 ml，置100 ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。

2.4 樣品測定

精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀。

3 樣品測定結果

對6個廠家的6批樣品分別進行有關物質的測定，結果見表1。

規定要求：供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，氨氯地平雜質Ⅰ峰（相對保留時間約0.5）的峰面積乘以2不得大于對照溶液的主峰面積（1.0%），其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），氨氯地平雜質Ⅰ峰的峰面積乘以2與其他各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的1.5倍（1.5%），供試品溶液色譜圖中小于對照溶液主峰面積0.03倍的色譜峰忽略不計。

4 討論

筆者在做該藥的質量檢查時，發現個別廠家既執行藥典標準又執行局頒標準，且兩種標準在檢驗方法上大相徑庭，單從檢驗方法看，并不能直接判斷哪一種更科學準確，綜合各方觀點并在請示上級部門后決定依據《中國藥典》2015年版二部執行。

在《中國藥典》2015年版二部的有關物質項下，有觀點認為計算結果時供試品溶液色譜圖中氨氯地平雜質Ⅰ峰面積乘以2小于對照溶液主峰面積的0.03倍，應忽略不計。筆者認為氨氯地平雜質Ⅰ峰作為苯磺酸氨氯地平片有關物質檢查中的特殊雜質出現，有其特殊性，即便氨氯地平雜質Ⅰ峰面積乘以2小于對照溶液主峰面積的0.03倍，仍應參加計算。且其作為特殊雜質出現，應盡可能準確表達其含量，如有可能建議進行定量計算。

苯磺酸氨氯地平片作為遼寧省2016年專項抽驗樣品，在一定程度上反映了我省范圍內銷售的苯磺酸氨氯地平片的質量狀況。在隨機抽取的6個廠家6個批次的有關物質均符合規定要求，但內在質量稍有不同。雜質水平的差異可能與不同廠家原料藥或制劑的制備工藝不同有關，所以，建議廠家在生產過程中要重視各種參數的控制，以使產品質量得到較好控制，更好的服務于臨床。

有關物質檢查日益在藥物制劑的質量標準中凸顯，它將是未來藥品標準制定中不可或缺的部分，現在藥物質量的提高已不在單單追求藥物中主含量的控制，更多是提高藥物本身有害雜質的控制，從而在提高藥效同時減少藥品不良反應及副作用，有研究表明，藥物不良反應及副作用的產生，絕大多數都與藥物的相關雜質有聯系，所以，加強藥物有關物質的控制，特別是已知毒副作用的特殊雜質控制是未來藥物發展的方向。

［1］ 蘇芳，孔愛英，郭長君． 不同廠家苯磺酸氨氯地平片溶出度的考察［J］． 解放軍醫藥雜志，2012，24（3）：44-46．

［2］ 周怡，任重遠，王緋． 不同廠家苯磺酸氨氯地平片溶出度考察［J］．藥物分析雜志，2008，28（4）：634-636．

［3］ WS1-（X-010）-2001Z．苯磺酸氨氯地平片國家藥品標準［S］．國家食品藥品監督管理局．

［4］ YBH07132008． 苯磺酸氨氯地平片標準［S］． 國家食品藥品監督管理局．

［5］ YBH05092007． 苯磺酸氨氯地平片標準［S］． 國家食品藥品監督管理局．

［6］ YBH18722006． 苯磺酸氨氯地平片標準［S］． 國家食品藥品監督管理局．

［7］ YBH06472009． 苯磺酸氨氯地平片標準［S］． 國家食品藥品監督管理局．

［8］ YBH21102006． 苯磺酸氨氯地平片標準［S］． 國家食品藥品監督管理局．

［9］ YBH21042006． 苯磺酸氨氯地平片標準［S］． 國家食品藥品監督管理局．

［10］ YBH04852011．苯磺酸氨氯地平片標準［S］． 國家食品藥品監督管理局．

［11］ 王麗 申蘭慧． HPLC 法測定苯磺酸氨氯地平片的含量及其有關物質［J］． 中國藥師，2014，17（12）：2046-2050．

［12］ 趙霞，李博，陳伯瑋，等． 苯磺酸氨氯地平片主要雜質的定性與定量分析［J］． 南京醫科大學學報（自然科學版），2013，33（9）：1314-1317．

［13］ Ragno G，Cione E，Garofalo A，et al． Design and monitoring of photostability systems for amlodipine dosage forms［J］． International Journal of Pharmaceutics，2003，265（1-2）：125-132．

［14］ 國家藥典委員會編． 中國藥典［S］． 2015年版二部，2015：624-625．

The Problems of Related Substances in Amlodipine Besylate Tablets by Inspection Process

LI Wentao1ZHOU Yan2LI Ying21 The Third Inspection Room，Drug Inspection and Testing Center of Jinzhou，Jinzhou Liaoning 121001，China，2 The Frist Inspection Room

Objective To investigate the related substances situation of Amlodipine Besylate tablets in 2015 edition of the Pharmacopoeia． Methods HPLC was used． Results Amlodipine impurityⅠpeak was less than 0．03 times of the main area，but it should be calculated． Conclusion To suggest the further improvement of the test method of related substances in Amlodipine Besylate Tablets

Amlodipine besylate tablets，Related substances，Amlodipine impurityⅠpeak

R927

A

1674-9316（2016）22-0115-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2016．22．069

1 錦州市藥品檢驗檢測中心檢驗三室，遼寧 錦州 121001；2 檢驗一室