血清CYFRA21-1、NSE和CEA在非小細(xì)胞肺癌輔助診斷中的應(yīng)用

黃冬云　許文景　周　銳　徐興祥　張旭東

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南　長沙　410011)

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血清CYFRA21-1、NSE和CEA在非小細(xì)胞肺癌輔助診斷中的應(yīng)用

黃冬云1許文景2周銳徐興祥2張旭東1

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南長沙410011)

〔摘要〕目的探討血清細(xì)胞角蛋白片段21-1(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)輔助診斷中的應(yīng)用價(jià)值。方法采用免疫學(xué)方法檢測82例NSCLC患者(NSCLC組)、62例肺部良性疾病患者(良性疾病組)和62例健康體檢者(對照組)CYFRA21-1、NSE、CEA的表達(dá)，進(jìn)而對其檢測結(jié)果進(jìn)行相互對比分析。結(jié)果NSCLC組的CYFRA21-1、NSE、CEA表達(dá)水平及陽性率顯著高于良性疾病組和對照組(P<0.05)；不同病理類型NSCLC患者的CYFRA21-1、NSE、CEA陽性率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CYFRA21-1+NSE+CEA與CYFRA21-1+NSE兩種組合的靈敏度最高，CEA和NSE兩種組合的特異度最高，CYFRA21-1+NSE和CYFRA21-1+CEA兩種組合的正確指數(shù)最高，CYFRA21-1+NSE和CEA的陽性預(yù)測值最高，而CYFRA21-1+NSE+CEA和CYFRA21-1+NSE的陰性預(yù)測值最高。結(jié)論CYFRA21-1、NSE、CEA均在NSCLC患者體內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)，但在鑒別NSCLC病理類型上有一定的缺陷，CYFRA21-1組合NSE可顯著提高NSCLC的診斷效能。

〔關(guān)鍵詞〕血清細(xì)胞角蛋白片段21-1；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；癌胚抗原；非小細(xì)胞肺癌

近年來隨著腫瘤標(biāo)志物研究的不斷發(fā)展非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的早期確診中血清腫瘤標(biāo)志物的地位極高，配合影像學(xué)的檢查一般均可確診〔1〕。近幾年來血清細(xì)胞角蛋白片段21-1(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)逐漸成為目前臨床上NSCLC確診常用的腫瘤標(biāo)志物。本文旨在探究此三種標(biāo)志物在NSCLC中的診斷價(jià)值。

1資料和方法

1.1一般資料參照NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)選取蘇北人民醫(yī)院2013年1月至2015年1月呼吸科和老年醫(yī)學(xué)科住院治療的NSCLC患者82例(NSCLC組)，年齡36～76〔平均(56±6)〕歲，其中男48例，女34例，鱗癌26例、腺癌40例、大細(xì)胞癌16例。肺癌TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期33例、Ⅲ～Ⅳ期49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床病理切片或纖維支氣管鏡確診為NSCLC；②對象診療、檢驗(yàn)和檢查資料完整；③不存在其他嚴(yán)重的并發(fā)癥；④患者無其他類型的惡性腫瘤、無內(nèi)分泌性疾病等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有肝功能衰竭、腎功能衰竭、高血壓、糖尿病等其他器官功能衰竭疾病或其他內(nèi)分泌性疾病；②患者病情診斷不夠明確；③近期內(nèi)進(jìn)行過放療、化療等治療者；④依從性不強(qiáng)，拒絕配合的患者，或者研究未完成時(shí)終止在本院治療者；⑤研究期間患者病情惡化不能參加研究者。另外隨機(jī)選取同期該院腫瘤科與呼吸科內(nèi)患有良性肺部疾病患者62例(良性疾病組)，其中男32例，女30例，年齡34～74〔平均(54±4)〕歲，肺部感染患者39例、肺結(jié)核患者35例、肺部良性腫瘤患者9例。再選取我院同一時(shí)期健康體檢者62例作為對照組，其中男37例，女25例，年齡35～77〔平均(55±6)〕歲。三組性別、年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患者及家屬均知曉本次研究內(nèi)容，此項(xiàng)研究對患者不會造成任何危害，并且符合社會倫理道德，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2檢測方法于患者入院(或確定參與項(xiàng)目)第2天清晨采集靜脈血5 ml,3 000 r/min離心分離血清，置于-20℃條件下保存?zhèn)溆谩２捎秒娀瘜W(xué)發(fā)光法檢測血清中的CYFRA21-1和NSE水平，采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測血清中的CEA水平，檢測儀器均來自于美國雅培公司的ARCHITECTi1000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和免疫發(fā)光儀，檢測試劑均由上海紀(jì)寧生物科研有限公司提供，所有操作均按照儀器和試劑使用說明書嚴(yán)格進(jìn)行。參考值：CYFRA21-1<3.3 ng/ml、NSE<25 ng/ml、CEA<15 ng/ml〔2～4〕。

1.3監(jiān)測指標(biāo)三組CYFRA21-1、NSE、CEA的表達(dá)水平及陽性率；不同病理類型的NSCLC患者中三種腫瘤標(biāo)志物的陽性率；以良性疾病組為對照，計(jì)算三種腫瘤標(biāo)志物與其組成的各種組合對NSCLC的特異度、靈敏度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和正確指數(shù)。特異度=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陽性人數(shù))×100%；靈敏度=真陽性人數(shù)/(真陽性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%；陽性預(yù)測值=真陽性人數(shù)/(真陽性人數(shù)+假陽性人數(shù))×100%；陰性預(yù)測值=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%；正確指數(shù)=1-(特異度+靈敏度)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0軟件進(jìn)行一般統(tǒng)計(jì)描述、非參數(shù)檢驗(yàn)、LSD-t檢驗(yàn)及χ2分析。

2結(jié)果

2.1三組CYFRA21-1、NSE、CEA的表達(dá)水平比較三組間的CYFRA21-1、NSE、CEA表達(dá)水平及陽性率差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中NSCLC組的CYFRA21-1、NSE、CEA表達(dá)水平及陽性率顯著高于良性疾病組和對照組(P<0.05)，而良性疾病組和對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1)陽性率比較用卡方，水平間比較用U檢驗(yàn)

2.2不同病理類型NSCLC患者CYFRA21-1、NSE、CEA的陽性表達(dá)及CYFRA21-1、NSE、CEA組合對NSCLC的診斷價(jià)值不同病理類型NSCLC患者CYFRA21-1、NSE、CEA的陽性率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。CYFRA21-1+NSE+CEA與CYFRA21-1+NSE兩種組合的靈敏度最高，CEA和NSE兩種組合的特異度最高，CYFRA21-1+NSE和CYFRA21-1+CEA兩種組合的正確指數(shù)最高，CYFRA21-1+NSE和CEA的陽性預(yù)測值最高，而CYFRA21-1+NSE+CEA和CYFRA21-1+NSE的陰性預(yù)測值最高。見表3。

表2　不同病理類型NSCLC患者CYFRA21-1、

表3　CYFRA21-1、NSE、CEA組合對NSCLC的診斷價(jià)值

3討論

NSCLC是肺癌中最常見的一種，約占肺癌總數(shù)的80%～85%，臨床主要特征為發(fā)熱、胸痛、氣促、咳嗽、血痰等，病理類型主要包括鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌。肺癌中除NSCLC，還有小細(xì)胞癌，兩者不同之處在于NSCLC的癌細(xì)胞生長分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移時(shí)間相對較晚。基于此特點(diǎn)，臨床上治療手段主要以化療為主。但由于癌細(xì)胞生長分裂較慢，患者早期癥狀一般不明顯，很難做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療〔5〕。隨著目前腫瘤方面的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)許多腫瘤標(biāo)志物可顯著提高腫瘤的診斷效率。腫瘤標(biāo)志物是存在于人體內(nèi)的可有效反映腫瘤存在的化學(xué)類物質(zhì)。這類物質(zhì)可見于胚胎組織或存在于正常成人組織，但其在腫瘤組織中的含量一般大大超過在正常組織里的含量，這類物質(zhì)的存在或含量改變可提示腫瘤是否發(fā)生及病變性質(zhì)(組織發(fā)生、細(xì)胞功能、細(xì)胞分化等)，在臨床上被廣泛用于輔助腫瘤的診斷、分類、判斷預(yù)后以及指導(dǎo)治療〔6〕。隨著目前對腫瘤標(biāo)志物的廣泛挖掘和發(fā)現(xiàn)，目前已有越來越多的腫瘤標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，如甲胎蛋白(AFP)、CEA、糖類抗原(CA)、胰癌胚抗原(POA)等等。

在NSCLC的腫瘤標(biāo)志物中，CYFRA21-1、NSE、CEA三種腫瘤標(biāo)志物的研究最為深入和廣泛。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，屬于Ⅰ類的酸性蛋白，在角蛋白家族中分子量最小。CYFRA21-1廣泛分布于正常組織表面，但是含量一般處于較低水平。當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生惡性腫瘤細(xì)胞后，蛋白酶細(xì)胞被激活，促進(jìn)了機(jī)體內(nèi)大量的角蛋白脫離細(xì)胞進(jìn)入血液，血液中的可溶性片段分別與特異性單克隆抗體(BM19.21和KS19.1)結(jié)合，形成CYFRA21-1，從而導(dǎo)致血液中CYFRA21-1表達(dá)水平升高，惡性腫瘤組織中CYFRA21-1的表達(dá)水平最高，特別是在肺鱗癌中呈現(xiàn)高度表達(dá)〔7〕。NSE是參與體內(nèi)糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織和神經(jīng)組織中。在腦組織細(xì)胞中NSE一般呈現(xiàn)較高的活性水平，神經(jīng)分泌組織和外周神經(jīng)其次，血清、非神經(jīng)組織和脊髓液的活性最低。臨床醫(yī)學(xué)的研究表明，NSE是一種在臨床上很有應(yīng)用價(jià)值的分子學(xué)標(biāo)志物。小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性精原細(xì)胞癌、黑色素瘤、胰腺內(nèi)分泌瘤等均可見血清NSE表達(dá)水平上升。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，NSE水平可用于鑒別不同肺癌的發(fā)生，如肺腺癌、大細(xì)胞癌和肺鱗癌等〔8〕。CEA是一個(gè)廣譜性的腫瘤標(biāo)志物，應(yīng)用范圍較廣，可反映多種腫瘤的存在，臨床上研究發(fā)現(xiàn)其在肺癌的診斷、病情發(fā)展、預(yù)后估計(jì)和治療效果上有著重要的標(biāo)志作用，但其特異性和靈敏度不高，對腫瘤早期診斷作用不如其他腫瘤標(biāo)志物明顯〔9〕。

本研究提示三種標(biāo)志物在鑒別和診斷NSCLC方面有著重要的指示作用；但對不同NSCLC病理類型三種標(biāo)志物在鑒別NSCLC病理類型上有一定的缺陷。另外CYFRA21-1+NSE在診斷NSCLC的效能較優(yōu)。

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〔2015-05-11修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

〔中圖分類號〕R734.2

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1378-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.044

通訊作者：許文景(1976-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肺癌與惡性胸腔積液方面的研究。

1蘇北人民醫(yī)院老年科2蘇北人民醫(yī)院呼吸科

第一作者：黃冬云(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肺癌診斷及治療方面的研究。