細(xì)胞自噬：大隅良典發(fā)現(xiàn)了什么

文◎張?zhí)锟?/p>

2016年10月3日，瑞典卡羅林斯卡學(xué)院宣布，2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予日本東京工業(yè)大學(xué)名譽(yù)教授大隅良典，以表彰他在細(xì)胞自噬研究中取得的成就。

此前，大隅良典所帶領(lǐng)的研究小組宣布，他們成功探明了細(xì)胞自噬的啟動(dòng)機(jī)制。該研究對(duì)預(yù)防和治療由細(xì)胞自噬引發(fā)的癌癥和神經(jīng)類疾病有重要意義。

值得注意的是，90年代初在大隅良典發(fā)表相關(guān)論文時(shí)，有關(guān)細(xì)胞自噬的論文一年總共不過幾十篇；但進(jìn)入21世紀(jì)后，相關(guān)論文迅速增加，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展到每年幾千篇，細(xì)胞自噬已經(jīng)成為一大研究領(lǐng)域。那么，大隅良典研究的細(xì)胞自噬到底是什么呢？與人類的健康又有什么關(guān)系呢？

細(xì)胞為何要自噬

自噬是細(xì)胞內(nèi)的一種“自食”現(xiàn)象。細(xì)胞在新陳代謝過程中會(huì)不斷產(chǎn)生受損傷的細(xì)胞器，如受損的線粒體、蛋白質(zhì)聚合體等，這就需要細(xì)胞清理它們，于是就有了細(xì)胞的自噬。通過自噬作用，組織和細(xì)胞對(duì)自身不斷地清理，以保持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡。這個(gè)有點(diǎn)像用吸塵器清潔衛(wèi)生，以吸收室內(nèi)各種臟東西，從而保持室內(nèi)環(huán)境的清潔。

最早研究細(xì)胞自噬并提出這一概念的并非大隅良典，而是比利時(shí)的科學(xué)家杜夫（Christian de Duve）。他在20世紀(jì)50年代通過電鏡觀察細(xì)胞的內(nèi)部情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)了溶酶體——細(xì)胞內(nèi)的一種細(xì)胞器，其功能是處理細(xì)胞攝入的營養(yǎng)物質(zhì)并分解較大的顆粒。與此同時(shí)，他也發(fā)現(xiàn)了自噬現(xiàn)象，并且在1963年溶酶體國際會(huì)議上首先提出了“自噬”的概念。因此，他和他的同事、電子顯微鏡專家克洛德和帕拉迪分享了1974年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

未來有各種可能性

在2016年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)新聞發(fā)布會(huì)后，有記者采訪諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)主席朱琳·吉拉斯，問到大隅良典的細(xì)胞自噬機(jī)理有何應(yīng)用前景。吉拉斯稱，“盡管在未來有各種的可能性，但大隅良典的工作實(shí)際上是在更為基礎(chǔ)的層面讓人們理解細(xì)胞的工作方式，并不是專注于應(yīng)用。”

盡管吉拉斯認(rèn)為細(xì)胞自噬主要是揭示細(xì)胞的機(jī)理，而非專注于應(yīng)用，但是細(xì)胞自噬的應(yīng)用還是有多方面的前景，因?yàn)榧?xì)胞自噬與許多疾病、衰老和生命現(xiàn)象相關(guān)。

在機(jī)體感染后，自噬能夠消滅外來入侵的細(xì)菌和病毒，而且自噬對(duì)于胚胎發(fā)育和細(xì)胞分化也非常關(guān)鍵，細(xì)胞還能夠利用自噬來消除損傷的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，這種細(xì)胞內(nèi)部的質(zhì)量控制機(jī)制，對(duì)于應(yīng)對(duì)老化帶來的副作用也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)，干擾自噬作用或許與帕金森病、2型糖尿病及其他機(jī)體障礙直接相關(guān)，自噬基因的突變往往也會(huì)引發(fā)遺傳性疾病的發(fā)生，干擾自體吞噬過程既可能治療癌癥，也可能誘發(fā)癌癥發(fā)生。因此，研究人員正在根據(jù)自噬的機(jī)理和過程進(jìn)行更為深入的研究，來開發(fā)新型靶向作用的自噬療法，以治療多種類型的疾病。

在自噬的原理充分揭示后，將會(huì)引發(fā)更多的醫(yī)療和藥物變革，造福人類。

細(xì)胞自噬與癌癥防治

美國芝加哥大學(xué)的研究人員最近發(fā)現(xiàn)，抑制細(xì)胞的自噬過程，能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞遷移和動(dòng)物腫瘤模型中的乳腺癌轉(zhuǎn)移，因?yàn)樽允稍谀[瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了非常重要的作用。研究人員對(duì)患癌小鼠進(jìn)行研究，敲除了癌細(xì)胞中的自噬關(guān)鍵基因Atg5和Atg7，隨后在顯微鏡下觀察癌細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組癌細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)比較活躍，但敲除了自噬關(guān)鍵基因的癌細(xì)胞不能移動(dòng)，它們似乎被卡住了。

這意味著利用這一點(diǎn)可以阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因?yàn)樽允墒歉叨绒D(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲所必須的一個(gè)生物學(xué)過程。抑制自噬或許是臨床上阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的一個(gè)有效方法。

同時(shí)，結(jié)合自噬作用也可以讓藥物（化療）治癌產(chǎn)生更好的效果。科羅拉多大學(xué)癌癥中心索伯恩（Andrew Thorburn）等人最近的一項(xiàng)研究顯示，腫瘤受到抗癌藥物的攻擊時(shí)，一些較敏感的細(xì)胞死亡，但另一些有抵抗力的細(xì)胞卻存活下來。原因在于這些敏感細(xì)胞和抵抗細(xì)胞之間存在自噬凈化自己的能力不同。

例如，用一種稱為IC-50的藥物處理癌細(xì)胞，50%的癌細(xì)胞會(huì)死亡，但另外50%的細(xì)胞能夠存活。為什么有這種差異呢？研究發(fā)現(xiàn)，這取決于細(xì)胞自噬水平的差異。因?yàn)椋允煽梢栽趬毫l件下幫助細(xì)胞生存。

因此，自噬水平低的癌細(xì)胞在接受藥物處理時(shí)死亡率會(huì)更高。但實(shí)際上研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞死亡率的高低不僅依賴于細(xì)胞的自噬水平，還取決于抗癌藥物的作用機(jī)制。根據(jù)自噬水平的高低將細(xì)胞分組，然后用兩種激活細(xì)胞死亡受體的藥物處理細(xì)胞。用第一種藥物處理時(shí)，自噬水平高的細(xì)胞死亡率最高；用第二種藥物處理時(shí)，自噬水平低的細(xì)胞死亡率最高。可見，使用的藥物不同，自噬的影響相反。也就是說，細(xì)胞自噬水平的差異，使得其對(duì)不同的藥物有不同的敏感性。

研究人員在不同類型的癌細(xì)胞中也觀察到了類似的差異。這提示，在治療癌癥時(shí)，可以根據(jù)不同癌細(xì)胞自噬的機(jī)理和過程配以不同的藥物，以取得更好的療效。

細(xì)胞自噬與減肥

細(xì)胞自噬當(dāng)然不只是治療疾病，它還與生命現(xiàn)象、新陳代謝有關(guān)，甚至可以應(yīng)用到人體減肥，由此不僅可以預(yù)防疾病（肥胖是多種疾病的根源之一），還可以延長人的壽命和讓人類合理利用資源，尤其是食物。

人體內(nèi)存在棕色和白色兩種脂肪，前者引起肥胖，因?yàn)榘咨径逊e在皮下，負(fù)責(zé)儲(chǔ)存多余熱量；但棕色脂肪阻止肥胖，因?yàn)樽厣矩?fù)責(zé)分解引發(fā)肥胖的白色脂肪，將后者轉(zhuǎn)化為二氧化碳、水和熱量，本身不儲(chǔ)存熱量，所以，棕色脂肪具有減肥功效。

美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員最近在《細(xì)胞代謝》上發(fā)表的論文指出，自噬介導(dǎo)的線粒體清除，是導(dǎo)致棕色脂肪細(xì)胞向白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控過程，抑制該過程可以維持棕色脂肪細(xì)胞的形態(tài)和功能，從而可以讓白色脂肪細(xì)胞棕色化，找到治療肥胖或減肥的新方法。

在脂肪細(xì)胞中特異性敲除Atg5或Atg12基因，可以抑制自噬，從而能夠阻止外部刺激撤除之后棕色脂肪細(xì)胞喪失，由此可讓后者維持高產(chǎn)熱能力，改變?nèi)藗円蝻嬍痴T導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗。

大隅良典的科研之路

大隅良典的研究之路有幾個(gè)特點(diǎn)：目標(biāo)始終如一、學(xué)業(yè)傳承和堅(jiān)持做自己高興的事，最終獲得不凡成果。

大隅良典是通過研究酵母來研究細(xì)胞自噬的。現(xiàn)年71歲的大隅良典研究酵母約40年，這種堅(jiān)持不是所有人都能做到的，而且酵母也是其他研究人員并不青睞的研究領(lǐng)域。他之所以專注于這一研究課題，是因?yàn)樗哉J(rèn)有“乖僻精神”，做別人不愿做的事。他說，“我討厭與人競爭，沒人做的領(lǐng)域，我身為先鋒，開疆辟土，這樣比較快樂。”

大隅良典自小在偏遠(yuǎn)的海濱城市福岡上學(xué)，他是家中4個(gè)孩子中最小的一個(gè)。在其就讀小學(xué)時(shí)，比他大12歲、在東京念大學(xué)的哥哥返家，買了一本有關(guān)宇宙、生物以及化學(xué)的書籍送給他。這本書對(duì)他影響至深，奠定了他日后從事自然科學(xué)研究的信念。

大隅良典1967年從東京大學(xué)畢業(yè)，1972年獲得博士學(xué)位，1974年被其導(dǎo)師今堀和友推薦，遠(yuǎn)渡美國，進(jìn)入諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主杰拉爾德·埃德爾曼研究室，擔(dān)任博士后研究員。而這個(gè)實(shí)驗(yàn)室的主攻方向是研究細(xì)胞生物學(xué)，并且從這個(gè)實(shí)驗(yàn)室出現(xiàn)了4位細(xì)胞生物學(xué)方面的諾貝爾獎(jiǎng)得主，分別是克勞德(AlbertClaude)、帕拉第(GeorgePalade)和迪夫(Christian de Duve)、岡特·布洛貝爾（GunterBlobe）。

由此，大隅良典繼承了埃德爾曼研究室研究細(xì)胞生物學(xué)的傳統(tǒng)，并且確定了自己最終的科研方向。1988年，43歲的大隅良典成為東京大學(xué)教養(yǎng)部的助理教授，第一次有了自己的實(shí)驗(yàn)室，51歲評(píng)上教授。

1977年回到日本后，大隅良典一直孜孜不倦地研究酵母。20世紀(jì)90年代，大隅良典在酵母中發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞自噬過程和重要作用，并于1992年在《細(xì)胞生物學(xué)雜志》發(fā)表論文，描述了在營養(yǎng)缺陷的條件下，酵母體內(nèi)會(huì)發(fā)生自噬降解胞質(zhì)中的成分，由此證明自噬對(duì)酵母在饑餓的狀態(tài)下的存活是必需的。

此后，大隅良典繼續(xù)對(duì)酵母為何要自噬進(jìn)行深入研究。他的課題組讓酵母在饑餓的條件下生長，然后篩選看哪些基因是酵母存活所必須的，而且還要在顯微鏡下觀察自噬體是否形成，與酵母液泡是否融合等指標(biāo)，最后終于篩選到了參與自噬調(diào)節(jié)的15個(gè)關(guān)鍵基因（自噬基因），其中最先發(fā)現(xiàn)的一個(gè)基因被命名為Atg1。2000年，大隅良典又參與克隆了目前廣泛使用的自噬標(biāo)志物L(fēng)C3。迄今，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并克隆了40多個(gè)ATG基因。

大隅良典總結(jié)自己的科研經(jīng)驗(yàn)有幾條：一是做別人不愿做的事，二是目標(biāo)始終如一，即使這樣的研究很微小，“之所以我的研究能精確地解釋自噬現(xiàn)象，是因?yàn)槲乙恢敝铝τ诮湍秆芯浚⑶夷茉陔娮语@微鏡下觀察它們。”三是日積月累，涓涓細(xì)流終成大河。他說：“我所走的路都是很細(xì)很細(xì)的，但小小的發(fā)現(xiàn)，能造成大漩渦。”

所有這些必然導(dǎo)致一個(gè)結(jié)果，“花開在做別人不做的事情上”。