抗苗勒管激素在多囊卵巢綜合征中的研究進展

?

抗苗勒管激素在多囊卵巢綜合征中的研究進展

唐玲麗，朱曉勇*(復旦大學附屬婦產科醫院，上海200011)【摘要】多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性最常見的內分泌代謝紊亂性疾病，其特征表現為稀發排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變，患者還存在過度早期卵泡發育和減弱的優勢卵泡選擇。抗苗勒管激素(AMH)主要表達于次級、竇前和小的竇狀卵泡的顆粒細胞。由于血AMH水平與PCOS卵泡發育障礙之間的相關性，使得近十幾年來兩者間的研究漸趨深入，現將AMH與PCOS相關的內分泌指標、臨床表現、診斷、鑒別診斷等方面的進展做一綜述。【關鍵詞】抗苗勒管激素；多囊卵巢綜合征

(JReprodMed2016，25(3)：284-288)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性最常見的內分泌代謝紊亂性疾病，其發病率達5%～10%。根據鹿特丹標準[1]，PCOS的診斷包括：稀發排卵或不排卵(OA)、高雄激素血癥(HA)、超聲下卵巢多囊樣形態(PCOM)三項指標中至少兩項，并且排除導致HA的其它疾病。PCOS近期可導致肥胖、多毛、痤瘡、月經稀發或停經、胰島素抵抗(IR)及不孕；長期可導致Ⅱ型糖尿病、代謝相關疾病及增加潛在的心血管疾病風險。由于PCOS病因不明確、臨床表現異質性大以及遠期并發癥多，一直是婦產科學領域研究的熱點。

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)，又稱為苗勒管抑制物質(Müllerian-inhibiting substance，MIS)，屬于β轉化生長因子超家族，AMH在胚胎期與性分化及性腺發育有關，出生后表達于女性卵泡顆粒細胞上并抑制原始卵泡的募集和調控優勢化卵泡的選擇。由于AMH對小的非生長卵泡預測的優越性，而PCOS多存在過度的早期卵泡發育，使得近年來有關AMH檢測在PCOS的研究和臨床應用上得到廣泛開展。

一、AMH與PCOS

近年來大量研究證實，PCOS患者血清AMH的濃度比正常女性高出2～3倍[2-4]。由于PCOS無排卵的首要原因是竇前卵泡數目增加、卵泡選擇減弱和無優勢卵泡的產生，提示卵巢內出現早期卵泡的生長發育失調[5]。而AMH主要表達于卵巢初級卵泡、次級卵泡和小的竇狀卵泡的顆粒細胞，在大的竇狀卵泡中表達下降，在閉鎖卵泡與呈卵泡刺激素(FSH)依賴性的卵泡中不表達[6-7]。由此可見，AMH水平與PCOS異常發育的過多小卵泡密切相關。一項12年的橫斷面研究[8]顯示：AMH用于超聲診斷PCOM(即直徑在2～9 mm大小的卵泡數≥12個或者至少一側卵巢體積≥10 ml)和竇卵泡數(antral follicle count，AFC；即直徑在2～9 mm大小的卵泡)≥12的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.891和0.896，且當血AMH為20.0 pmol/L時，可達到最佳的診出率：AMH對PCOM診出的敏感度(sensitivity，Se)和特異度(specificity，Sp)分別為79.6%、72.5%；AMH對AFC≥12診出的Se和Sp分別為為91.6%、69.8%。而用AMH取代PCOM用于鹿特丹標準下診斷PCOS的Se和Sp分別為94.6%、97.1%。其它研究發現：當AMH水平>10 ng/ml(即71.5 pmol/L)時，有超過97%的PCOS患者存在PCOM的表現[9]。進一步的研究[2]證實：AMH水平能診斷AFC>12的AUC為0.909，確定卵巢體積>10 ml的AUC為0.804，AMH界值為20.0 pmol/L時，診斷PCOM的Se和Sp分別為82%、84.6%，并且發現AMH結合OA和HA兩項指標診斷PCOS的AUC為0.994；當AMH水平為18.0 pmol/L時，其診斷的Se和Sp分別91.8%、98.1%。由于用血AMH水平對診斷PCOM和AFC均具有良好的預測價值，而現代超聲診斷技術的提高和檢查者水平的差異使得超聲診斷PCOS的可信度不斷受到質疑。因此，目前多數學者認為用AMH結合OA和HA能增加PCOS的診出率，并且能夠代替超聲下PCOM和AFC>12的指標，AMH可用于PCOS的診斷[2，8]。此外，AMH水平與非生長卵泡(non-growing follicle，NGF)的募集程度呈明顯的正相關性，但與NGF數目的相關性呈年齡依賴性[10]。并且有研究[7]發現，PCOS患者不僅存在小的卵泡數目增加，而且無排卵PCOS患者單個卵泡的顆粒細胞產生AMH的量是正常卵巢女性的75倍，使得AMH診斷PCOS更具有靈敏性。

AMH水平在女性一生中呈現一定的規律性。AMH在出生后有短暫下降，兒童期升高，至24.5歲時達到高峰，此后直至絕經期則呈非線性下降，因此約1/3的AMH變化源于年齡因素[10]；而一項針對中國的437例PCOS患者和150例正常排卵女性參與的前瞻性對照研究提示：AMH水平在18～25歲的正常女性中基本穩定，26～45歲時穩定緩慢下降；但PCOS患者AMH水平下降速率隨年齡增加而加快，至絕經期與正常女性水平接近[3]。此外，AMH在整個月經周期中相對穩定，不受下丘腦-垂體軸分泌的促性腺激素和外源性促性腺激素類似物、避孕藥的影響，而與PCOS相關的其它激素指標在月經周期中波動明顯[11-12]。因而在PCOS的診斷和臨床應用中，經年齡較正的AMH水平比血中其它激素更具有應用價值[2，13]。

二、AMH與PCOS的臨床表現

1.HA：HA的臨床表現是PCOS的重要特征，其中多毛認為是最基本的臨床指標[1]。研究發現，AMH與多毛呈正相關，但其與雄激素水平呈非依賴性，且未發現AMH與其它的臨床高雄指標如脫發、痤瘡、脂溢性皮炎相關[2，14]。因目前對高雄激素癥狀缺乏標準化判定，因此AMH尚不可作為HA臨床表現的適宜指標。

2.肥胖：目前對AMH與體重指數(body mass index，BMI)的關系存在很大爭議。最近對中國1 896例不孕婦女和304例PCOS患者的橫斷面研究顯示：AMH水平與BMI呈負相關[4]；同期另一項結果[2]則顯示：PCOS青少年的AMH水平與BMI呈明顯正相關，并且減肥成功者AMH水平下降更明顯；也有研究顯示兩者之間并無相關性[15]。目前認為，AMH水平與BMI呈年齡依賴性關系，但用于分界的年齡似乎很難界定，其意義也有待探討。

3.月經失調：大量研究發現AMH呈高水平的PCOS患者月經稀發或停經的發生率更高[14，16]，同樣的結果也在一項400例青少年參與的前瞻性對照試驗中證實[17]。有研究[9]結果顯示：AMH水平預測閉經的AUC為0.87，95%CI為0.80～0.92，并且當血清AMH值為11.4 ng/ml(即81.5 pmol/L)時，其Se和Sp可達到79.4%、91.7%。但目前對AMH預測閉經的臨床可靠性和具體界值的確定仍需要更進一步的研究。

4.糖和脂質代謝紊亂：盡管有小樣本青少年研究發現，AMH與低密度脂蛋白(LDL)、葡萄糖耐量試驗中2 h血糖水平呈正相關，與高密度脂蛋白(HDL)呈負相關[15]；但目前多數來自較大樣本的育齡期女性參與的研究認為AMH水平與脂質代謝并無相關性[4，17]。因此，AMH預測PCOS患者發生脂質代謝紊亂及心血管疾病風險的價值并不大。

目前基本認為AMH與上述臨床表現大多數存有相關性，并且認為AMH水平與PCOS臨床表現的嚴重程度有關。但由于PCOS表現異質性大，用AMH水平預測各項臨床表現指標從而指導治療的價值尚有待探討。

三、AMH與PCOS的激素水平

1.AMH與雄激素：AMH能抑制PCOS患者卵泡顆粒細胞芳香化酶RNA的表達，使雄激素向雌激素的轉變減少，使卵泡局部的雄激素水平升高[18]；且雄激素能增加卵泡膜細胞和顆粒細胞的數量，而PCOS患者單個卵泡顆粒細胞產生AMH增多，因此AMH與雄激素水平具有明顯的正相關性，近年的研究也充分證實了該結論[19-20]。最近的一項回顧性研究[9]顯示：血AMH水平為10～14 ng/ml(即71.5～100.1 pmol/L)的患者中有47%表現為HA，當AMH>14 ng/ml(即100.1 pmol/L)，則HA可達80%。

2.AMH與黃體生成素 (LH)：LH對正常女性和正常排卵的PCOS患者顆粒細胞AMH mRNA的表達無影響，但能促進無排卵的PCOS患者AMH mRNA的表達[21]。近期許多研究發現，AMH與LH呈明顯正相關[9，22]；但也有兩者并無相關性的研究報道[15]。因此，兩者存在何種相互影響及可能參與的作用機制有待更多的研究加以證實。

3.AMH與FSH：AMH能抑制FSH受體mRNA的表達[23]；而FSH能抑制AMH啟動子熒光素酶的活性[24]。這提示兩者間應呈負性相關，目前大多數臨床實驗也支持上述觀點[4，25]。對48例接受用FSH單促排卵治療的PCOS不孕患者的前瞻性研究[26]發現：基礎AMH值和BMI對初始FSH用量影響最大，其中AMH為最重要的預測因子，治療前的基礎AMH水平每升高1 ng/ml(即7.15 pmol/L)，FSH在周期治療的初始用量平均增加8.2%。但也有兩者并無相關性的報道[27]。這可能受入選對象、樣本量的影響，未來需要更多的基礎研究用來更全面地闡明兩者間基因水平的關系。

4.AMH與雌激素：AMH能抑制顆粒細胞FSH和LH誘導下的芳香化酶的表達及卵巢特異性芳香化酶啟動子Ⅱ的活性，從而阻礙雌激素的產生[23]。許多臨床研究也發現兩者呈負相關性[25，28]。

5.AMH與胰島素：高胰島素血癥和IR是PCOS的主要表現，可達50%[1]。但目前AMH與IR的關系仍存在較大爭議。多數研究表明：血清高胰島素水平及IR與AMH呈正相關[15，22]；但也有研究發現兩者并無相關性或呈負相關性的報道[4，17]。分析造成這些結果的差異可能與入選對象的內分泌、代謝水平以及研究樣本量的大小有關。

四、AMH與PCOS的診斷和鑒別診斷

1. 診斷：如前所述，AMH在PCOS患者的表達水平顯著高于正常人，因此AMH可用作PCOS的診斷標準。有研究顯示，當AMH為20 pmol/L 時，對鹿特丹標準下診斷的PCOS的Se和Sp能達到94.6%、97.1%[8]；另有研究表明，AMH診斷PCOS的AUC為0.87，95%CI為0.83～0.92，且當AMH水平為4.7 ng/ml(即33.6 pmol/L)時，Se和Sp分別為82.8%、79.4%[29]。最近的研究[2]則顯示：當AMH界值為18 pmol/L時，PCOS的檢出率最高，其Se、Sp分別達到91.8%和98.1%，并且經年齡較正的AMH值標準分數為-0.2時，具有最好的診斷價值，Se和Sp分別為90.4%、97.9%。這些研究結果的不一致，主要源于種族、地區、遺傳差異、樣本量、入選對象及排除標準的影響。目前普遍認為，經年齡校正的血清AMH值可代替PCOS的超聲診斷標準，并且具有更大的優越性。但是對AMH的診斷界值標準的確定尚未統一，仍需更具代表性的大樣本量的前瞻性臨床研究和國際性合作。

2. 鑒別診斷：PCOS只有排除其它可導致高雄激素癥狀的疾病后方能確診。有研究發現：PCOS與遲發型先天性腎上腺皮質增生癥和不伴有多囊卵巢的異位性HA比較，前者AMH的水平更高，因此AMH可作為鑒別診斷的指標[30]。由于引起HA的疾病種類很多，目前對這類疾病的研究太少且受樣本量的限制，對其在鑒別診斷中的應用價值需進一步探討。

綜上所述，AMH與PCOS相關的內分泌指標、臨床表現類型等方面多數具有一定的相關性，尤其在診斷PCOS的Se和Sp上具有更穩定和更靈敏的優越性，由于目前AMH用于診斷PCOS的界值標準尚未確定，使得AMH在PCOS的相關臨床應用中受到限制。未來需要更具代表性的前瞻性臨床研究幫助制定不同國家地區、種族的AMH界值；也更需要更深入的基礎實驗研究，從細胞、基因水平探討AMH的確切作用機制。

【參考文獻】

[1]The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril，2004，81：19-25.

[2]Lauritsen MP，Bentzen JG，Pinborg A，et al. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a normal population according to the Rotterdam criteria versus revised criteria including anti-Müllerian hormone[J]. Hum Reprod，2014，29：791-801.

[3]Tian X，Ruan X，Mueck AO，et al. Anti-Müllerian hormone levels in women with polycystic ovarian syndrome compared with normal women of reproductive age in China[J]. Gynecol Endocrinol，2014，30：126-129.

[4]Cui Y，Shi Y，Cui L，et al. Age-specific serum anti-Müllerian hormone levels in women with and without polycystic ovary syndrome[J]. Fertil Steril，2014，102：230-236.

[5]Stubbs SA，Stark J，Dilworth SM，et al. Abnormal preantral folliculogenesis in polycystic ovaries is associated with increased granulosa cell division[J]. J Clin Endocrinol Metab，2007，92：4418-4426.

[6]Weenen C，Laven JS，Von Bergh AR，et al. Anti-Müllerian hormone expression pattern in the human ovary：potential implications for initial and cyclic follicle recruitment[J]. Mol Hum Reprod，2004，10：77-83.

[7]Pellatt L，Hanna L，Brincat M，et al. Granulosa cell production of anti-Müllerian hormone is increased in polycystic ovaries[J]. J Clin Endocrinol Metab，2007，92：240-245.

[8]Eilertsen TB，Vanky E，Carlsen SM. Anti-Müllerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome：can morphologic description be replaced?[J]. Hum Reprod，2012，27：2494-2502.

[9]Tal R，Seifer DB，Khanimov M，et al. Characterization of women with elevated anti-Müllerian hormone levels (AMH)：correlation of AMH with polycystic ovarian syndrome phenotypes and assisted reproductive technology outcomes[J]. Am J Obstet Gynecol，2014，211：51-59.

[10]Kelsey TW，Anderson RA，Wright P，et al. Data-driven assessment of the human ovarian reserve[J]. Mol Hum Reprod，2012，18：79-87.

[11]Streuli I，Fraisse T，Pillet C，et al. Serum antimüllerian hormone levels remain stable throughout the menstrual cycle and after oral or vaginal administration of synthetic sex steroids[J]. Fertil Steril，2008，90：395-400.

[12]Weintraub A，Margalioth EJ，Chetrit AB，et al. The dynamics of serum anti-Müllerian hormone levels during controlled ovarian hyperstimulation with GnRH-antagonist short protocol in polycystic ovary syndrome and low responders[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，176：163-167.

[13]van Disseldor PJ，Lambalk CB，Kwee J，et al. Comparison of inter-and intra-cycle variability of anti-Müllerian hormone and antral follicle counts[J]. Hum Reprod，2010，25：221-227.

[14]Sahmay S，Aydin Y，Atakul N，et al. Relation of anti-Müllerian hormone with the clinical signs of hyperandrogenism and polycystic ovary morphology[J]. Gynecol Endocrinol，2014，30：130-134.

[15]Cengiz H，Ekin M，Dagdeviren H，et al. Comparison of serum anti-Müllerian hormone levels in normal weight and overweight-obese adolescent patients with polycystic ovary syndrome[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，180：46-50.

[16]Tian X，Ruan X，Mueck AO，et al. Serum anti-Müllerian hormone and insulin resistance in the main phenotypes of non-obese polycystic ovarian syndrome women in China[J]. Gynecol Endocrinol，2014，30：836-839.

[17]Pinola P，Morin-Papunen LC，Bloigu A，et al. Anti-Müllerian hormone：correlation with testosterone and oligo-or amenorrhoea in female adolescence in a population-based cohort study[J]. Hum Reprod，2014，29：2317-2325.

[18]van Houten EL，Themmen AP，Visser JA. Anti-Müllerian hormone (AMH)：regulator and marker of ovarian function[J]. Ann Endocrinol (Paris)，2010，71：191-197.

[19]Cassar S，Teede HJ，Moran LJ，et al. Polycystic ovary syndrome and anti-Müllerian hormone：role of insulin resistance，androgens，obesity and gonadotrophins[J]. Clin Endocrinol (Oxf)，2014，81：899-906.

[20]Du DF，Li XL，Fang F，et al. Expression of anti-Müllerian hormone in letrozole rat model of polycystic ovary syndrome[J]. Gynecol Endocrinol，2014，29：1-5.

[21]Pierre A，Peigne M，Grynberg M，et al. Loss of LH-induced down-regulation of anti-Müllerian hormone receptor expression may contribute to anovulation in women with polycystic ovary syndrome[J]. Hum Reprod，2013，28：762-769.

[22]Wiweko B，Maidarti M，Priangga MD，et al. Anti-Müllerian hormone as a diagnostic and prognostic tool for PCOS patients[J]. J Assist Reprod Genet，2014，31：1311-1316.

[23]Pellatt L，Rice S，Dilaver N，et al. Anti-Müllerian hormone reduces follicle sensitivity to follicle-stimulating hormone in human granulosa cells[J]. Fertil Steril，2011，96：1246-1251.

[24]Li Y，Wei L，Liang X. Follicle-stimulating hormone suppressed excessive production of anti-Müllerian hormone caused by abnormally enhanced promoter activity in polycystic ovary syndrome granulosa cells [J]. Fertil Steril，2011，95：2354-2358.

[25]Barbakadze L，Kristasashvili J. Anti-Müllerian hormone in cases of different reproductive pathologies[J]. Georgian Med News，2014，(232-233)：16-21.

[26]Koninger A，Sauter L，Edimiris P，et al. Predictive markers for the FSH sensitivity of women with polycystic ovarian syndrome[J]. Hum Reprod，2014，29：518-524.

[27]Li J，Li R，Yu H，et al. The relationship between serum anti-Müllerian hormone levels and the follicular arrest for women with polycystic ovary syndrome[J]. Syst Biol Reprod Med，2015，61：103-109.

[28]Xi W，Gong F，Lu G. Correlation of serum anti-Müllerian hormone concentrations on day 3 of the in vitro fertilization stimulation cycle with assisted reproduction outcome in polycystic ovary syndrome patients[J]. J Assist Reprod Genet，2012，29：397-402.

[29]Iliodromiti S，Kelsey TW，Anderson RA，et al. Can anti-Müllerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data[J]. J Clin Endocrinol Metab，2013，98：3332-3340.

[30]Tuten A，Sahmay S，Oncul M，et al. Serum AMH levels in the differential diagnosis of hyperandrogenemic conditions[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，177：121-125.

[編輯：宋濟范]

Research progress of anti-Müllerian hormone in polycystic ovary syndrome

TANGLing-li，ZHUXiao-yong*

TheDepartmentofObstetrics&GynecologyHospitalaffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai200011

【Abstract】Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common disease of endocrine-metabolic dysfunction in women of reproductive age. PCOS is characterized by the presence of oligoovulation or anovulation (OA)，hyperandrogenism (HA) and polycystic ovary morphology. PCOS has excessive early follicular growth and impaired selection of dominant follicles. Anti-Müllerian hormone (AMH) is mainly expressed by the granular cells of secondary follicle，preantral follicle and small antral follicle. Depth research of the correlation between AMH and PCOS has been carried out during the last decades. The paper reviews the correlation between AMH and endocrine index，clinicalmanifestations，diagnosis，differential diagnosis of PCOS.

【Key words】Anti-Müllerian hormone；Polycystic ovary syndrome

【作者簡介】唐玲麗，女，湖南郴州人，在讀臨床型碩士，婦產科學專業.(*通訊作者)

【收稿日期】2015-06-11；【修回日期】2015-07-03

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.018