鹽酸莫西沙星的合成工藝改進

＊譚珍友 羅統有

（廣東眾生藥業股份有限公司 廣東 523325）

鹽酸莫西沙星的合成工藝改進

＊譚珍友 羅統有

（廣東眾生藥業股份有限公司 廣東 523325）

目的合成鹽酸莫西沙星。方法以1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯為起始原料，經硼螯合反應、與(S，S)-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷縮合、酸化并加水結晶制備得鹽酸莫西沙星。結果合成的鹽酸莫西沙星總收率約為75%。結論：本合成工藝對硼螯合反應進行了優化，不使用腐蝕和毒性的氯化鋅，能夠達到很好的螯合效果；螯合物與壬烷的縮合產物通過簡便的后處理方式，即直接酸化繼而加水析晶，制備得鹽酸莫西沙星，總收率在75%左右。產品純度高，單個雜質小于0.1%，總雜質小于0.2%，適合工業化生產。

鹽酸莫西沙星；螯合；縮合；工藝優化

鹽酸莫西沙星是德國拜耳公司研制的第四代氟喹諾酮類藥物，化學名為1-環丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環[4．3．0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽。其化學結構與其他氟喹諾酮類品種明顯不同處是在其分子結構的8位碳原子上引入了甲氧基團，這一結構特征使它不但保持其他喹諾酮類藥物對革蘭氏陰性菌的抗菌活性，還增強了對革蘭氏陽性菌以及非典型性病原菌如支原體、衣原體，以及軍團菌屬和厭氧菌的抗菌活性，具有藥動性好、廣譜、高效、低毒、呈低水平耐藥、無明顯光毒性等優點，被廣泛應用于各類敏感菌所致的各種感染。鹽酸莫西沙星作用機理為DNA 拓撲異構酶抑制劑，抗菌譜涵蓋全部呼吸道主要致病菌，體外抗菌活性明顯優于第三代氟喹諾酮類的環丙沙星、左氧氟沙星和阿奇霉素。此外，它的突出貢獻之一還是增強了對厭氧菌的抗菌活性。鹽酸莫西沙星于1999年9月首次在德國上市，同年12月在美國上市，我國上市的有其片劑、膠囊劑及注射液，具有很好的臨床醫學價值、經濟價值和較強的市場競爭力。

本文對螯合法進行了工藝改進，以1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(5)為起始原料，經螯合、縮合、成鹽反應制備1(Scheme1)，總收率76．51%，其結構經1H-NMR，lR和元素分析表征。并對合成1的反應條件進行了優化。

1.實驗部分

(1)儀器與試劑

WRS-3型熔點儀（溫度已校正）；Bruker Avanee 400 NIVIR型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TNS為內標)；Bruker tensor 27 型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片)；DECAXP MALXICQ型質譜儀；PE-2400型CHN元素分析儀。

1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯、(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4．3．0]壬烷，工業品，江蘇永達藥業有限公司；其余所有試劑均為分析純。

(2)合成

①4的合成

2L的三口瓶中，加入176．8g醋酸酐，加熱升溫。升溫至75℃時，分三批加入30g硼酸，并保持溫度在95～100℃。加完后體系升溫至140℃回流反應2h。然后降溫至50～55℃。加入5100g，升溫至95℃，保溫攪拌2h，TLC監測至原料點消失。降至室溫后用冰鹽浴降溫至0～5℃，加入1000mL水，保持5～10℃攪拌6h。抽濾，濾餅50ml水洗，50℃干燥得130g，收率99．32%。

②1的合成

2L三口瓶中，加入4100g、500mL乙醇攪拌。再加入60ml三乙胺和340．4g，升溫至60～65℃反應約4h，TLC監測至原料點消失。停止加熱，冷卻至30℃。滴加60ml鹽酸調pH≈1．0，攪拌析出固體，保溫攪拌2h。過濾，濾餅用50ml乙醇洗滌，抽干，置55℃鼓風干燥箱干燥至恒重，得80g，收率77．30%。m．p．246．5℃～247．3℃。1H-NMRδ∶0．9(1H，s)，1．1(3H，m)，1．6(4H，m)，2．6(1H，s)，2．8(1H，s)，3．2(1H，d)，3．6～3．7(7H，m)，4．1(2H，m)，7．6(1H，d)，8．7(1H，s)，9．0(1H，s)，10．2(1H，s)，15．0(1H，s)；IR：3530、3465、2918、2852、1712、1522cm-1；Anal．calcd for C21H24FN3O4·HCl：C55．35，N：9．22，H：5．95；foud C55．30，N∶9．25，H∶5．93。

2.結果與討論

(1)4的合成

反應結束后，產物的后處理類似1．2(1)，考察了不同溫度下加入不同溫度的純化水對產物質量的影響，結果見表1。

表1 不同溫度反應對4質量的影響

由表1可知，4的合成中，反應結束后，加入純化水析晶時，反應液溫度越高，越容易水解，造成水解雜質越大，純度越低；同一反應液的溫度，純化水的溫度越高，越容易水解產生水解雜質，純度越低；同一純化水的溫度，反應液溫度越高，越容易水解產生水解雜質，純度越低。

(2)1的合成

該步反應分別對反應時間和反應溫度物對鹽酸莫西沙星收率（Y）及質量的影響，結果分別見表2和表3。

①反應時間

反應時間分別考察了1h，2h，3h，4h，5h，其他條件同1．2．(2)，其結果見表2。

表2 反應時間對1收率（Y）及質量的影響

由表2可知，隨著反應時間的延長，4逐漸反應，產品質量和收率提高，約反應4h達到較好的反應狀態。反應時間繼續延長至5h，副產物開始增加，導致產品純度有所下降，故反應時間選擇4h為宜。

(2)反應溫度

反應時間分別考察了55℃，60℃，65℃，78℃回流反應，其他條件同1．2．(2)，TLC監控反應終點，記錄時間并檢測HPLC，其結果見表3。

表3 .反應溫度對1質量的影響

反應溫度升高，產品質量提升主要是原料逐漸反應完全，達到最佳反應溫度60～65℃后，再繼續升溫則副反應明顯增加。

3.結論

鹽酸莫西沙星的合成實質上是母核C(7)位與支鏈(S,S)-2,8-二氮雜雙環[4．3．0]壬烷(3)發生親核取代反應，雖然C(7)位處于4位羰基的對位，電子云密度相對較低，已發生親核取代反應，但C(8)位甲氧基的強推電子效應降低了C-F的離去活性，不易反應親核取代反應；除此之外，C(7)-F與C(6)-F 之間還存在競爭取代，因此進一步降低C(7)位電子云密度在本步反應的作用至關重要。故先把起始原料5螯合成酯4，降低C(7)位電子云密度，增加了親核取代的選擇性，減少副產物的產生，提高鹽酸莫西沙星的純度。

本文通過研究國內外有關莫西沙星的合成報道，對其合成路線進行系統分析，選擇了高純度、高收率、低成本且適合工業化生產的合成路線：螯合反應結束后反應溫度降低到0～5℃再加入純化水析晶攪拌的后處理方式，其產物最大單雜能控制在1．0%以下，縮合反應最佳反應條件為反應時間4h、反應溫度60～65℃，且取締了現有工藝濃縮有機溶劑的過程。采用此工藝制備的鹽酸莫西沙星生產工藝簡單，適合于工業化生產。

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[3]王福東,李謙和,彭東明．莫西沙星合成方法[J]．藥學進展, 2003,27(4):217-220．

[4]晁陽,包玉勝,葉海,閔濤．鹽酸莫西沙星的合成工藝改進[J]．海峽藥學,2013,25(10):16-18．

[5]翟紅,常瑜,相會明等．莫西沙星的合成[J]．化工生產與技術, 2007,14(6):15-18．

[6]王慶娟,王秀娟,郭彥玲．鹽酸莫西沙星的合成研究[J]．齊魯藥事,2011,30(12):683-684．

[7] 傅雪琦,沈羽君．鹽酸莫西沙星的新制備方法:CN104230925A [P]．2014．

譚珍友（1983～），男，廣東眾生藥業股份有限公司，研究方向：藥物研發及生產轉化。

(責任編輯牛玉娟）

Process Improvement on Synthesis of Moxifloxacin hydrochloride

Tan Zhenyou, Luo Tongyou
（Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong, 523325）

Objective synthesize moxifloxacin hydrochloride. Method: take the 1-cyclopropyl-6, 7-difluoro-1, 4-dihydro-8 -methoxy- 4-oxo-3-ethyl quinoline carboxylate as the original materials and after the borate chelate reaction, condensation with the (S, S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0] nonane, acidification and crystallization by adding water, we can prepare the moxifloxacin hydrochloride. The results show that the total recovery of the synthetic moxifloxacin hydrochloride is about 75%. Conclusion shows that the synthetic process takes optimization of the borate chelate reaction, and without the use of corrosive and virulent zinc chloride, a good chelation effect can be achieved; For the condensed products produced by the chelate and nonane, through simple post-processing method, can directly have the acidification reaction and then have the crystallization reaction by adding water, finally get the preparation of moxifloxacin hydrochloride, which has the total recovery of about 75%. This product has a high purity besides, the impurity of each one is less than 0.1% and the total impurity is less than 0.2%, which is suitable for industrial production.

moxifloxacin hydrochloride；chelation；condensation；process improvement

TQ460

A