基于高中生物學教材中的吞噬細胞三問

張文學 郭煥煥

(河南師范大學生命科學學院 新鄉 453007)

1 吞噬細胞是如何識別病原體的

吞噬細胞是保衛人體的第二道防線，如果病原體突破皮膚黏膜第一道防線侵入人體，就由人體組織中的吞噬細胞將其吞噬清除掉。那么吞噬細胞是怎樣認出侵入人體的病原體的？是否如不少人認為的那樣，對病原體抗原的識別是T細胞和B細胞的事，吞噬細胞不識別病原體抗原？吞噬細胞在體內為何不吞噬其經常接觸的機體自身正常的細胞？

1.1 吞噬現象 關于吞噬現象的描述，最早見于1893年出版俄國生物學家Metchnikoff的著作《Comparative Pathology of Inflammation》，書中詳細敘述了作者發現的吞噬細胞吞噬病原體的現象，并提出吞噬細胞分小吞噬細胞和巨噬細胞兩類。他因此榮獲1908年的諾貝爾生理學或醫學獎[1]。至于吞噬細胞如何識別病原體，Metchnikoff未談及，之后也長期沒人關注。

1.2 模式識別理論 直到20世紀 90 年代，美國生物學家Charlie Janeway提出“模式識別理論”[2]，推測吞噬細胞是通過其細胞膜上的“模式識別受體(PRR)”去識別病原體的“病原相關分子模式(PAMP) ”。這一理論后來被法國的Jules A Hoffmann 和美國的Bruce A Beutler用實驗證明是正確的，兩人因此榮獲2011年的諾貝爾生理學或醫學獎[3]。上述復雜的理論若簡單地說就是：吞噬細胞靠其細胞膜上的“受體”去識別(結合)病原體的某分子結構，這種識別(結合)啟動了吞噬細胞的吞噬活動。所謂的“受體”，就是吞噬細胞膜上的某種蛋白質；受體所識別的分子結構不是某一種病原體所特有，而是多種病原體所共有的分子結構，這樣吞噬細胞就不需要太多的受體就可以識別幾乎所有的病原體。因此，近年的相關文獻中才有了吞噬細胞識別病原體的內容。

1.3 吞噬細胞的受體 吞噬細胞所具有的受體及其所識別的病原體的分子結構如下：①甘露糖受體，它識別細菌的甘露糖和巖藻糖；②清道夫受體，它識別革蘭氏陽性菌(G+)的磷壁酸(LTA)和革蘭氏陰性菌(G-)的脂多糖(LPS)；③TLR受體，是擁有11個成員的大家族，可識別革蘭氏陽性菌的肽聚糖(PGN)和磷壁酸、革蘭氏陰性菌的脂多糖和鞭毛蛋白、細菌和支原體的脂蛋白和脂肽、酵母菌的酵母多糖、病毒的RNA等[4]。

簡言之，吞噬細胞用受體去識別和結合病原體的某分子結構；一種受體可識別結合多種病原體，因為受體所識別的分子結構是多種病原體所共有的分子結構；多種受體可識別一種病原體，因為一種病原體常具有多個可被不同受體識別的分子結構。所以，機體清除侵入的病原體(以病原菌為例)的過程應包括：吞噬細胞和病原菌接觸、識別并結合、吞入病原菌、殺死并分解病原菌等階段。而機體自身的正常細胞因不具有病原體所具有的上述分子結構，所以吞噬細胞不會吞噬機體自身正常的細胞。

2 吞噬細胞攝取和處理抗原(細菌)后為何僅將抗原傳遞給T細胞，不傳遞給B細胞

2.1 特異性免疫 大多數病原體經吞噬細胞等的攝取(吞噬)和處理(分解)，暴露出這種病原體特有的抗原，抗原傳遞(呈遞)給T細胞；……少數抗原直接刺激B細胞，也即來自病原體的少數抗原刺激B細胞產生抗體時不需要T細胞幫助(輔助)，這樣的抗原可直接刺激B細胞；來自病原體的大多數抗原刺激B細胞產生抗體時必須有T細胞的幫助(輔助)。T細胞怎么幫助B細胞？首先T細胞接受抗原刺激而活化，然后活化的T細胞分泌淋巴因子與B細胞表面的淋巴因子受體結合，這就是T細胞對B細胞的幫助。為何T細胞只能接受由吞噬細胞處理過的抗原的刺激？這是因為T細胞不能識別天然完整的抗原，只能識別經吞噬細胞攝取處理過的抗原。

2.2 抗原表位 抗原表位也稱為抗原決定簇。抗原表位是抗原分子中決定免疫應答特異性的特殊化學基團，是抗原與T細胞、B細胞、抗體特異結合的結構功能單位。例如，病原體的蛋白質是很好的抗原，它含有多種、多個抗原表位，每個抗原表位是由幾個到十幾個氨基酸組成的。其中，有些抗原表位是可以刺激(結合)T細胞的抗原表位；有些是可以刺激(結合)B細胞的抗原表位[4]。所以，通常所說的“抗原刺激(結合)T細胞、B細胞”實際上是“抗原中的抗原表位刺激(結合)T細胞、B細胞”。

可刺激T細胞的抗原表位多位于抗原的內部，由幾個到十幾個連續線性排列的氨基酸構成，此抗原表位稱線性抗原表位，例如，由某蛋白質抗原中第7～15位氨基酸組成一個線性抗原表位。可刺激B細胞的抗原表位常位于抗原的表面，而且有些為線性抗原表位，有些為構象抗原表位。所謂構象抗原表位是指該表位的各個氨基酸不是線性排列，而是在空間上彼此接近形成特定構象。例如，抗原肽鏈反復折疊后第8～9、20～22、30～31位氨基酸在空間上彼此接近，形成一個構象抗原表位。正因為刺激T細胞的抗原表位多位于抗原內部，若不將其暴露出來就不能刺激T細胞，故需要吞噬細胞將抗原攝取(吞噬)和處理(分解)，使它內部的抗原表位暴露出來，并將暴露出來的抗原表位傳遞(呈遞)給T細胞，這樣才能刺激T細胞活化。而刺激B細胞的抗原表位常位于抗原表面，故不需要吞噬細胞吞噬處理就能刺激B細胞。對于一些刺激B細胞的構象抗原表位，如果吞噬細胞將其吞噬處理則會破壞該抗原表位，就不能刺激B細胞活化了。

3 為何有時吞噬細胞不能殺死其胞內的病原體

有一些致病細菌如結核桿菌、麻風桿菌等可寄生在宿主細胞內。更精確地講，上述細菌主要是寄生在巨噬細胞內。作為一種功能強大的吞噬細胞，巨噬細胞為何不殺死其胞內的結核桿菌，反而允許該細菌寄生在其胞內呢？

3.1 巨噬細胞對致病菌的殺傷作用 巨噬細胞在機體免疫活動中發揮著重要作用，使機體免受病原菌傷害。例如，結核桿菌進入機體后，巨噬細胞通過各種受體識別結核桿菌的各種分子結構，并將其吞噬到胞內形成吞噬體，吞噬體與溶酶體融合形成吞噬溶酶體，通過多種途徑殺傷分解結核桿菌。同時，巨噬細胞也將其胞內分解結核桿菌后形成的具有免疫原性的多肽呈遞給相應的T細胞，T細胞因受該抗原肽刺激而活化。有些T細胞(Th細胞)活化后釋放淋巴因子IFN-γ，該因子可以反過來活化巨噬細胞，使巨噬細胞吞噬殺傷結核桿菌的能力更加強大；有些T細胞(Tc)活化后通過多種途徑使胞內有結核桿菌而又無力殺死的巨噬細胞裂解或凋亡，細胞裂解凋亡后釋放出來的結核桿菌被其他由IFN-γ活化過的巨噬細胞吞噬殺死。

3.2 結核桿菌的逃逸作用 盡管巨噬細胞通過上述途徑可以有效地清除結核桿菌，但是仍會有部分結核桿菌逃避巨噬細胞的殺死分解，可在巨噬細胞內長期存活下去。不難想象，能在具有強大殺傷能力的巨噬細胞內寄生的結核桿菌一定有不同于其他細菌的獨特之處。現已發現，在上述巨噬細胞吞噬殺傷結核桿菌的各個環節，結核桿菌都有“辦法”來逃避[5]。逃避的方法有：①阻止吞噬體與溶酶體融合。吞噬體表面的磷脂酰肌醇-3磷酸分子(PI3P)在吞噬體與溶酶體融合過程中有重要作用。機體感染結核桿菌后，吞噬體表面的PI3P分子就會因結核桿菌的“干擾”而減少，這樣就抑制了吞噬體與溶酶體的融合。所謂結核桿菌的“干擾”包括：一是其胞壁成分脂阿拉伯甘露糖(LAM)可抑制PI3P的產生；二是其分泌的磷酸酶SapM能特異降解PI3P。結核桿菌還可分泌絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶G(pknG)，繼而通過磷酸化作用于巨噬細胞內的其他效應分子，阻礙這些效應分子對吞噬體溶酶體融合的幫助。②抵抗巨噬細胞氧依賴性殺菌系統的殺傷。氧依賴性殺菌系統是巨噬細胞殺傷所吞噬病原體的重要途徑之一，結核桿菌產生的一些酶可有效抵抗該系統對結核桿菌的殺傷。③降低巨噬細胞對刺激應答的敏感性。結核桿菌的胞壁成分LAM可以改變巨噬細胞表面IFN-γ受體結構，使巨噬細胞對IFN-γ的敏感性降低，導致巨噬細胞不能活化。④減少巨噬細胞的凋亡。巨噬細胞凋亡是限制結核桿菌在細胞內寄生的重要機制之一，但結核桿菌能通過某些機制抑制巨噬細胞凋亡。例如，結核桿菌可誘導產生可溶性TNF受體，也可降低Fas的表達，從而維持其在巨噬細胞內的存活。