與2015年度諾貝爾獎(jiǎng)相關(guān)的伊維菌素研發(fā)歷程概述

郎紅梅

(重慶市銅梁區(qū)銅梁中學(xué) 402560)

廖國建

(西南大學(xué)藥學(xué)院 重慶 400715)

2015年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給對(duì)重要寄生蟲病防治作出了重要貢獻(xiàn)的三位科學(xué)家。中國科學(xué)家屠呦呦教授因在發(fā)現(xiàn)治療瘧疾的青蒿素的過程中做出的杰出貢獻(xiàn)而獲得了這一獎(jiǎng)項(xiàng)；愛爾蘭裔科學(xué)家威廉·坎貝爾(William C. Campbell)和日本科學(xué)家大村智(Satoshimura)獲獎(jiǎng)則是因他們?cè)诒P尾絲蟲病(onchocerciasis)和淋巴絲蟲病(lymphatic filariasis)的治療藥物伊維菌素的研發(fā)方面的杰出貢獻(xiàn)。伊維菌素的研發(fā)成功從根本上降低了河盲癥和淋巴絲蟲病的發(fā)病率，對(duì)其他寄生蟲病也有出色的控制效果[1]。本文簡要回顧伊維菌素的研發(fā)過程。

1 伊維菌素作為獸用藥的開發(fā)歷史

20世紀(jì)70年代初，日本北里研究所大村智教授與美國默沙東公司(Merck Sharp & Dohme，MSD)合作，從微生物發(fā)酵液中篩選新活性物質(zhì)。使用新型寄生蟲感染模型篩選時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)發(fā)酵液的萃取物具有非常強(qiáng)的抑制活性，并且沒有毒性。結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，活性化合物是產(chǎn)自除蟲鏈霉菌(Streptomycesavermitilis)的阿維菌素(avermectin)[2]。

阿維菌素是一種16環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，包含8種組分。為了研究每種成分的功效，威廉·坎貝爾領(lǐng)導(dǎo)的多科學(xué)團(tuán)隊(duì)測試了這些化合物的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中B1類的活性最好，又以B1a最高。還原B1a和B1b化合物的C22-C23雙鍵導(dǎo)致具有更廣抗蟲譜和更佳安全性的 22-23-雙脫氫B1混合物(由80%的B1a和20%B1b組成的混合物)。該混合物被命名為伊維菌素(ivermectin)，并被用于進(jìn)一步商業(yè)開發(fā)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，伊維菌素對(duì)多種家畜、寵物體內(nèi)外寄生蟲以及農(nóng)業(yè)節(jié)肢動(dòng)物害蟲都有極好的殺滅效果。伊維菌素具有獨(dú)特的殺滅寄生蟲的分子機(jī)制，其最重要的生理靶標(biāo)是谷氨酸門控氯離子通道。它通過阻礙寄生蟲的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸氯離子通道，導(dǎo)致大量氯離子流入中樞神經(jīng)細(xì)胞，影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，導(dǎo)致昆蟲麻痹最終死亡。人畜雖然也有此離子通道，然而伊維菌素對(duì)寄生蟲該靶點(diǎn)的親和力是人畜的1000倍。此外，哺乳動(dòng)物的血腦屏障會(huì)阻止伊維菌素進(jìn)入其神經(jīng)系統(tǒng)，因此，伊維菌素對(duì)人畜無害，而寄生蟲的神經(jīng)系統(tǒng)沒有血腦屏障的保護(hù)，會(huì)被全部殺死。伊維菌素被默沙東公司在1981年作為獸用抗寄生蟲藥上市，很快就被證明是最有效和廣譜的抗寄生蟲藥物，兩年后年銷售額就超過10億美元，并且長期暢銷不衰。

日本北里研究團(tuán)隊(duì)在1999年克隆和功能解析了阿維菌素生物合成基因簇，并在2003年完成了除蟲鏈霉菌基因組全序列的測定。這些研究為進(jìn)一步獲得阿維菌素衍生物和開發(fā)新一代藥物奠定了重要的基礎(chǔ)。

2 伊維菌素作為人用藥的研究歷史

河盲癥又名盤尾絲蟲病，是一種由黑蠅傳播的微絲蚴引起的疾病，通過黑蠅的叮咬而傳播。病原體微絲蚴寄生于人體皮下組織中淋巴管匯合處，會(huì)引起局部炎癥反應(yīng)和纖維組織增生；微絲蚴死亡時(shí)，感染者會(huì)產(chǎn)生激烈的炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)奇癢和各種皮膚病變。有些被感染者會(huì)出現(xiàn)眼睛病變，最終發(fā)展為視力受損直至永久失明?，F(xiàn)在世界上尚有1770萬人被這種疾病感染，大多數(shù)生活在非洲和拉丁美洲。其中約有27萬人已經(jīng)失明，50萬人蒙受嚴(yán)重視力問題的困擾。

坎貝爾的早期研究發(fā)現(xiàn)，伊維菌素能夠殺死馬頸盤尾絲蟲(Onchocercacervicalis)幼蟲，該蟲是導(dǎo)致夜盲癥的盤尾絲蟲(O.volvulus)的近親。在當(dāng)時(shí)Merck研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人羅伊·瓦格洛斯(Roy Vagelos)博士的支持和鼓勵(lì)下，默沙東公司開始對(duì)伊維菌素進(jìn)行測試，以查明伊維菌素是否可以用于公共衛(wèi)生。默沙東與世界衛(wèi)生組織(WHO)合作開展臨床研究，并首創(chuàng)了公私合作伙伴關(guān)系(PPP)模式，取得了巨大的成功。PPP是指公共部門和私營部門為了提供公共產(chǎn)品或服務(wù)而建立起來的一種長期伙伴合作關(guān)系，在合作框架內(nèi)雙方發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)，收益共享。

1981年，默沙東公司在塞內(nèi)加爾開始了臨床試驗(yàn)，后續(xù)的4年間在更多的非洲國家開展了成千上萬人的臨床試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)每年單次200 μg/kg的藥物能夠在一個(gè)月內(nèi)將盤尾絲蟲幼蟲的含量降到零，并且藥物的濃度能夠維持12個(gè)月。該藥物不能殺滅成蟲，成蟲能夠繼續(xù)繁殖幼蟲，但是藥物能夠顯著降低幼蟲的數(shù)量，在成蟲14年的生命周期內(nèi)使用藥物，能夠有效的防止病人疾病發(fā)展導(dǎo)致夜盲癥。此外，伊維菌素還有額外的優(yōu)點(diǎn)，能夠修復(fù)眼睛的輕微損傷。

在伊維菌素人用藥的開發(fā)過程中，默沙東公司一直在討論確定藥物可以接受的價(jià)格。需要注意是，這種藥品的主要市場是極其貧窮的國家，他們?nèi)狈徺I藥品的能力。經(jīng)過協(xié)商，默沙東公司和大村智教授一致同意放棄人用藥銷售中的版權(quán)收益。經(jīng)過多方的國際合作，伊維菌素的人用配方于1987年在法國上市，默沙東公司宣布免費(fèi)提供伊維菌素來治療夜盲癥，直到這種病被徹底根除[3]。自1987年以來，默沙東已在30多個(gè)國家捐贈(zèng)了超過25億片伊維菌素。河盲癥正逐漸從這些曾飽受苦害的國度銷聲匿跡。

伊維菌素除了在消除夜盲癥的過程中發(fā)揮重要作用外，還在治療淋巴絲蟲病的過程中發(fā)揮了難以替代的作用。淋巴絲蟲病，俗稱象皮病，是一種被忽視的熱帶疾病。絲蟲通過蚊子傳染給人類。疾病感染通常發(fā)生在童年期，會(huì)對(duì)淋巴系統(tǒng)造成隱性損害。到成年期則會(huì)出現(xiàn)疼痛和嚴(yán)重畸形癥狀、淋巴水腫、象皮病和陰囊腫脹，造成永久性殘疾。目前，有73個(gè)國家的逾14億人受到絲蟲病的威脅。伊維菌素與阿苯達(dá)唑，或者與枸櫞酸乙胺嗪聯(lián)合用藥成為治療淋巴絲蟲病的重要方法。與默沙東公司做法相同，阿苯達(dá)唑的生產(chǎn)企業(yè)葛蘭素史克公司也承諾捐贈(zèng)藥品治療淋巴絲蟲病，直到該病被徹底消除。

3 伊維菌素的其他活性

隨著研究的深入，伊維菌素的新活性不斷被發(fā)現(xiàn)，有望在保障人類健康中發(fā)揮更大的作用。2003年伊維菌素被注冊(cè)用來治療腸道類圓線蟲病(strongyloidiasis)。全世界有超過1000千萬人受到糞類圓線蟲(Strongyloidesstercoralis)的感染，主要分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)。研究也發(fā)現(xiàn)，伊維菌素能夠有效殺滅瘧疾的宿主瘧蚊，殺滅導(dǎo)致非洲嗜眠病的宿主刺蠅(tsetse flies)，也能用于治療皮膚利什曼病(Leishmaniasis)，又稱黑熱病(Kala-azar)。最近的研究表明，伊維菌素還能夠殺滅多重耐藥結(jié)核菌，還對(duì)白血病有良好的治療效果，這些成果有望進(jìn)行臨床研究，為人類健康做出更大的貢獻(xiàn)。

4 小結(jié)

默沙東公司和北里研究所合作發(fā)現(xiàn)和開發(fā)了伊維菌素，并在國際組織的幫助下捐贈(zèng)伊維菌素的案例是20世紀(jì)偉大的醫(yī)療貢獻(xiàn)之一。今年諾貝爾基金會(huì)對(duì)大村智教授和坎貝爾教授的表彰更加彰顯了此項(xiàng)工作的重要意義。本文回顧伊維菌素研究和開發(fā)利用的簡短歷史，希望能夠幫助讀者更好地理解科學(xué)研究的社會(huì)和人道意義。