子囊霉素生物合成的研究進展

宋柯璟，齊海山，聞建平

子囊霉素(ascomycin，F(xiàn)K520)，由聚酮合酶-非核糖體合成酶共同合成，是具有高效的抗真菌和免疫抑制活性的天然化合物。子囊霉素作為抗真菌的抗生素，還具有免疫抑制特性，近年來被成功用于預防器官移植排異，并且在類風濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬等方面的治療也有顯著功效。子囊霉素除了在治療自身免疫疾病中有不錯的療效，還具有抗痙攣、抗瘧疾、神經(jīng)保護再生等活性［1］，有巨大的藥用和市場價值。目前，我國對子囊霉素的相關(guān)研究還正處于發(fā)展階段，獲得具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的高產(chǎn)子囊霉素的工程菌株和發(fā)酵技術(shù)迫在眉睫。

本論文主要對子囊霉素的理化性質(zhì)與免疫抑制活性、生物合成基因簇、子囊霉素合成前體以及發(fā)酵法生產(chǎn)子囊霉素等方面進行了綜述，同時對子囊霉素的研究開發(fā)進行了展望。

1　子囊霉素的理化性質(zhì)與免疫抑制活性

子囊霉素(ascomycin，F(xiàn)K-520)是23元大環(huán)內(nèi)酯類化合物。子囊霉素的化學名為17α-乙基-1β，14α-二羥基-12β［2-(4α-羥基-3β-甲氧基-1β-1-(E)-甲基乙烯基)］-23α，25β-二甲氧基-13α，19，21α，27β-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)［22，3，1，O］二十八碳-18-2，3，10，16-四酮，一水合物，相對分子質(zhì)量為 822.5，分子式 C44H69NO12·H2O［2］，其化學式結(jié)構(gòu)如圖1。

圖1　子囊霉素結(jié)構(gòu)式［2］Fig．1　Structure of ascomycin［2］

子囊霉素屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，主要是通過阻斷白細胞介素-2(interleukin-2)等細胞因子的表達從而抑制T淋巴細胞的免疫活性。研究表明子囊霉素分為結(jié)合域和效應域2個域:結(jié)合域是C24-C15，與FKBP-12(FK結(jié)合蛋白12，免疫親和蛋白12)有高親和力的作用，效應域是C13-C23，主要作用于鈣調(diào)磷酸酶的靶點。……