小心促排過程促性腺激素過量使用

徐艷文

(中山大學附屬第一醫院生殖醫學中心，廣州　510080)

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小心促排過程促性腺激素過量使用

徐艷文

(中山大學附屬第一醫院生殖醫學中心，廣州510080)

FSH是常用于不孕癥治療的促性腺激素。在控制性促排卵過程中，FSH水平應高于引起卵巢反應的閾值水平。但是，長時間高FSH水平會誘導多卵泡募集和超生理E2水平，使卵巢過度刺激綜合征(OHSS)風險升高，而且高E2水平與低出生體重和小于胎齡兒出生有關。因此，在控制性促排卵過程中要格外注意調整FSH劑量。

促卵泡素；控制性促排卵；卵泡募集；卵母細胞

(JReprodMed2016，25(10)：904-906)

促性腺激素(gonadotropin，Gn)主要包括促卵泡素(follicle stimulating hormone，FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)兩種。FSH是由垂體前葉分泌的糖蛋白，在卵泡募集和發育過程中起重要的作用，是最常使用的Gn。在控制性促排卵過程中需要給予適量的FSH以保證一定的獲卵數，但又必須小心Gn的過量使用。

一、FSH閾值

卵巢內直徑2～5 mm的小竇卵泡簇開始對FSH敏感。1978年Brown[1]提出FSH閾值的假說，即FSH需超過一定的水平才能募集到對FSH敏感的卵泡。血清FSH值超過基礎FSH值的30%～50%即可達到促排卵的作用。在單卵泡發育和多卵泡發育之間所需的FSH劑量差可能很窄，甚至有可能低到注射劑量的10%。FSH水平超過閾值后持續的天數和超出閾值的幅度決定募集卵泡的數量[2]。

二、過量使用Gn的弊端

隨著FSH劑量的增加，從卵巢中募集的竇卵泡數增加，E2水平也相應增加。一定數量的卵母細胞是妊娠成功率的保障。然而，過量使用Gn存在較多弊端。

首先，過多卵泡發育增加卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation，OHSS)的風險。OHSS是卵巢刺激中最常見的醫源性并發癥，導致腹水、胸水，甚至血栓形成，危及生命安全。文獻報道中重度OHSS的發生率約為0.2%～2.6%[3]。在拮抗劑方案中，卵泡數>18個和E2水平>5 000 pg/ml(18 300 pmol/L)預測OHSS風險的敏感性和特異性分別為83%和84%[4]。2013年Li等[5]報道當獲卵數為11～15個時中到重度OHSS率為5.65%，而當獲卵數超過15個時，OHSS率增加到7.05%。

其次，超生理的E2水平影響子宮內膜容受性。2010年Joo等[6]報道新鮮胚胎移植周期中妊娠結局發生E2濃度依賴的變化。隨著HCG日E2水平上升，妊娠率也增加，但在38歲以下最佳E2水平是3 000～4 000 pg/ml(10 980～14 640 pmol/L)，而在38歲及以上是2 000～3 000 pg/ml(7 320～10 980 pmol/L)，在更高E2水平組妊娠率反而下降。

最后，超生理的E2水平對子代也有影響。2014年有文獻報道[7]HCG日E2≥10 460 pmol/L組的低體重兒和小于胎齡兒率分別為7.6%和9.5%，顯著高于低雌激素水平組的5.4%和6.2%。2015年還有文獻報道[8]將HCG日95%分位的E2≥3 069.2 pg/ml(11 233.27 pmol/L)作為分組依據，高雌激素組的足月低體重兒的比例為5.4%，顯著高于對照組的2.4%，作者建議新鮮移植周期中HCG日雌激素水平控制在3 000 pg/ml(10 980/pmol/L)以內，以利于胎盤和胎兒的生長發育。

另外，還需考慮過多卵泡發育時以中小卵泡為主。與大卵泡相比，小卵泡的基因表達更不均一[9]，從小卵泡中獲得的卵母細胞核質發育更不同步，卵母細胞利用率低[10]，同時也加重培養室的負荷。

三、最佳目標獲卵數

2011年英國400 135個治療周期的大樣本統計數據顯示，獲卵數在0～15個之間時，獲卵率和活產率呈正相關；15～20個之間時，活產率處于穩定狀態；當獲卵數超過20個后，活產率呈現下降趨勢[11]。考慮到OHSS風險，建議每個新鮮周期的目標獲卵數不超過15個。2013年Li等[5]分析了2 455個周期的獲卵數和累積妊娠率，當獲卵數超過15個時累積妊娠率為67.1%，但同時OHSS率也顯著增加。因此，目前最佳目標獲卵數應定在10～15個左右。

四、控制性促排卵過程中Gn劑量的調整

控制性促排卵過程中Gn起始劑量需考慮多個參數，如基礎FSH水平、竇卵泡數、AMH水平、體重指數(BMI)和卵巢體積等[12]。2011年有薈萃分析推薦39歲以下正常卵巢反應人群中啟動劑量150單位[13]。

啟動后Gn劑量的調整在控制獲卵數和E2水平中起著至關重要的作用。Gn劑量調整的依據包括卵泡的個數和發育速度、血清FSH水平和E2水平等。在給予外源性FSH 4 d后血清中的FSH水平達到穩態[2]，因此促排4 d后可根據卵泡的個數、血清FSH水平和雌激素水平等判斷募集卵泡數是否已足夠，是否需要減低FSH的劑量以減少卵泡的進一步募集。2010有文獻[14]提出在刺激第5天，雌激素水平>500 pg/ml(1 830 pmol/L)時，要考慮減低Gn的劑量，而雌激素水平<100 pg/ml(366 pmol/L)，或小于5個發育卵泡時，要考慮增加Gn的劑量。

然而，FSH的吸收利用度個體差異大，受內源性FSH水平、藥物的吸收、體表面積，以及FSH受體多態性等多因素影響[2]。另外，降調節方案的不同也影響每個卵泡平均E2水平[15]。因此，在劑量調整過程中需綜合考慮來謹慎決定。

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[編輯：谷炤]

Pay attention to overdose of gonadotropin in controlled ovarian stimulation

XU Yan-wen

ReproductiveMedicalCenter，TheFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510080

FSH is frequently used in controlled ovarian stimulation (COS) for the management of infertility. The threshold FSH level should be surpassed to achieve an ovarian response in COS. However，high FSH level in long duration induces multiple follicular recruitment and supra-physiologic E2level，resulting in increase of risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)，while high E2level is correlated with increased risks of low birth weight and small for gestational age infant. Therefore，more attention should be paid to adjustment of FSH dosage during controlled ovarian stimulation.

FSH；Controlled ovarian stimulation；Follicle recruitment；Oocyte

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.009

2016-06-26；

2016-08-01

徐艷文，女，江西南昌人，博士，教授，內分泌專業.